RESUMO
Drugs used for the treatment and prevention of malaria have resistance-related problems, making them ineffective for monotherapy. If properly associated, many of these antimalarial drugs may find their way back to the treatment regimen. Among the therapeutic arsenal, quinine (QN) is a second-line treatment for uncomplicated malaria but has side effects that limit its use. Curcumin (CR) is a natural compound with anti-plasmodial activities and low bioavailability. In this context, the aim of this work was to develop and characterize co-encapsulated QNâ¯+â¯CR-loaded polysorbate-coated polymeric nanocapsules (NC-QC) to evaluate their activity on Plasmodium falciparum and the safety of the nanoformulations for Caenorhabditis elegans. NC-QC displayed a diameter of approximately 200â¯nm, a negative zeta potential and a slightly basic pH. The drugs are homogeneously distributed in the NCs in the amorphous form. Co-encapsulated NCs exhibited a significant reduction in P. falciparum parasitemia, better than QN/CR. The worms exposed to NC-QC showed higher survival and longevity and no decrease in their reproductive capacity compared to free and associated drugs. It was possible to prove that the NCs were absorbed orally by the worms using fluorescence microscopy. Co-encapsulation of QN and CR was effective against P. falciparum, minimizing the toxic effects caused by chronic exposure of the free drugs in C. elegans.
Assuntos
Antimaláricos/administração & dosagem , Caenorhabditis elegans/efeitos dos fármacos , Curcumina/administração & dosagem , Nanocápsulas/administração & dosagem , Plasmodium falciparum/efeitos dos fármacos , Quinina/administração & dosagem , Animais , Antimaláricos/química , Antimaláricos/toxicidade , Linhagem Celular , Sobrevivência Celular , Curcumina/química , Curcumina/toxicidade , Eritrócitos/parasitologia , Humanos , Dose Letal Mediana , Nanocápsulas/química , Nanocápsulas/toxicidade , Poliésteres/administração & dosagem , Poliésteres/química , Poliésteres/toxicidade , Polissorbatos/administração & dosagem , Polissorbatos/química , Polissorbatos/toxicidade , Quinina/química , Quinina/toxicidade , Tensoativos/administração & dosagem , Tensoativos/química , Tensoativos/toxicidade , Triglicerídeos/administração & dosagem , Triglicerídeos/química , Triglicerídeos/toxicidadeRESUMO
In this study, we report the effects of the quinoline derivatives quinine, its optical isomer quinidine, and chloroquine on alpha9alpha10-containing nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs). The compounds blocked acetylcholine (ACh)-evoked responses in alpha9alpha10-injected Xenopus laevis oocytes in a concentration-dependent manner, with a rank order of potency of chloroquine (IC50 = 0.39 microM) > quinine (IC50 = 0.97 microM) approximately quinidine (IC50= 1.37 microM). Moreover, chloroquine blocked ACh-evoked responses on rat cochlear inner hair cells with an IC50 value of 0.13 microM, which is within the same range as that observed for recombinant receptors. Block by chloroquine was purely competitive, whereas quinine inhibited ACh currents in a mixed competitive and noncompetitive manner. The competitive nature of the blockage produced by the three compounds was confirmed by equilibrium binding experiments using [3H]methyllycaconitine. Binding affinities (Ki values) were 2.3, 5.5, and 13.0 microM for chloroquine, quinine, and quinidine, respectively. Block by quinine was found to be only slightly voltage-dependent, thus precluding open-channel block as the main mechanism of interaction of quinine with alpha9alpha10 nAChRs. The present results add to the pharmacological characterization of alpha9alpha10-containing nicotinic receptors and indicate that the efferent olivocochlear system that innervates the cochlear hair cells is a target of these ototoxic antimalarial compounds.
Assuntos
Antimaláricos/farmacologia , Cloroquina/farmacologia , Quinidina/farmacologia , Quinina/farmacologia , Receptores Nicotínicos/efeitos dos fármacos , Animais , Antimaláricos/toxicidade , Cloroquina/toxicidade , Células Ciliadas Auditivas Internas/efeitos dos fármacos , Quinidina/toxicidade , Quinina/toxicidade , Ensaio Radioligante , Ratos , Ratos Sprague-Dawley , Proteínas Recombinantes/efeitos dos fármacos , Xenopus laevisRESUMO
Segundo dados da Organização Mundial da Saúde (OMS), mais de 40 por cento da população mundial corre riscos de contrair malária, o maior problema de saúde nos países em desenvolvimento, situados em zonas tropicais. No Brasil, apenas no ano de 1997, foram diagnosticados no estado do Pará, mais de 120.000 casos de malária, sendo que cerca de 30.000 eram produzidos pelo Plasmodium falciparum. Para o tratamento deste tipo de malária, a Fundação Nacional de Saúde (FNS) recomenda o emprego de sais de quinina em monoterapia ou associações. A baixa margem de segurança quimioterápica é a responsável pela elevada incidência de efeitos tóxicos denominados de cinchonismo ou quinismo. Com a finalidade de contribuir para o entendimento do aparecimento desta síndrome, durante a quimioterapia da malária falciparum, esta monografia trata dos aspectos gerais da quinina, suas formas farmacêuticas, sua disposição cinética bem como seus mecanismos de ação antimalárica e de toxicidade relativa ao cinchonismo
Assuntos
Malária Falciparum/tratamento farmacológico , Quinina/toxicidade , AntimaláricosRESUMO
Em 100 pacientes com malária por Plasmodium falciparum, 63 tratados com cloroquina (50 a 90 mg/Kg peso, em 3 a 6 dias) e 46 com quinina (1,5 g/dia, durante 7 dias), foram estudadas a cardiotoxicidade e resposta terapêutica dessas drogas. A avaliaçåo da cardiotoxicidade baseou-se em achados clínicos, evoluçåo eletrocardiográfica e determinaçåo dos níveis enzimáticos (transaminase glutâmico-oxalacética e creatinafosfotransferase) antes, durante e após o tratamento. Quanto à cloroquina, a cardiotoxicidade manifestou-se principalmente sobre os mecanismos da repolarizaçåo ventricular (42,8 por cento), embora tenha ocorrido, com muito menor frequência, depressåo da excitabilidade (4,7 por cento), retardo na conduçåo do estímulo elétrico (14,2 por cento), arritmia supraventricular (1,6 por cento) e queda da pressåo arterial (3,2 por cento). Em relaçåo à quinina a depressåo da excitabilidade (bradicardia) foi a manifestaçåo mais significativa (34,7 por cento); foram também detectadas alteraçoes da repolarizaçåo ventricular (15,2 por cento), retardo na conduçåo do estímulo elétrico (19,5 por cento) e queda da pressåo arterial (21,7 por cento). No tacante à resposta terapêutica, nåo houve resistência a nível de RII e RIII, segundo os padroes da Organizaçåo Mundial de Saúde, com quaisquer das drogas. A cloroquina apresentou 15,0 por cento de resistência (RI) e a quinina 2,4 por cento. Ambas as drogas mostraram-se eficazes para o tratamento da doença, sobretudo nas formas graves, nåo tendo havido diferença importante em relaçåo à resposta clínica, apesar da açåo esquizonticida dacloroquina ter se mostrado discretamente mais rápida que a da quinina.