RESUMO
γ-aminobutyric acid-type A (GABAA) receptors mediate fast synaptic inhibition in the central nervous system of mammals. They are modulated via several sites by numerous compounds, which include GABA, benzodiazepines, ethanol, neurosteroids and anaesthetics among others. Due to their potential as targets of novel drugs, a detailed knowledge of their structure-function relationships is needed. Here, we present the model of the α1ß2γ2 subtype GABAA receptor in the APO state and in complex with selected ligands, including agonists, antagonists and allosteric modulators. The model is based on the crystallographic structure of the human ß3 homopentamer GABAA receptor. The complexes were refined using atomistic molecular dynamics simulations. This allowed a broad description of the binding modes and the detection of important interactions in agreement with experimental information. From the best of our knowledge, this is the only model of the α1ß2γ2 GABAA receptor that represents altogether the desensitized state of the channel and comprehensively describes the interactions of ligands of the orthosteric and benzodiazepines binding sites in agreement with the available experimental data. Furthermore, it is able to explain small differences regarding the binding of a variety of chemically divergent ligands. Finally, this new model may pave the way for the design of focused experimental studies that will allow a deeper description of the receptor.
Assuntos
Benzodiazepinas/química , Antagonistas de Receptores de GABA-A/química , Simulação de Acoplamento Molecular , Simulação de Dinâmica Molecular , Receptores de GABA-A/química , Sequência de Aminoácidos , Benzodiazepinas/farmacologia , Sítios de Ligação , Descoberta de Drogas/métodos , Antagonistas de Receptores de GABA-A/farmacologia , Ligação de Hidrogênio , Ligantes , Reprodutibilidade dos Testes , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
Con el objetivo de identificar cuáles pueden ser los escenarios futuros que al 2024 presente el hurto de automotores en Colombia, así como las estrategias que permitan reducir la tasa de este delito, se aplicó la metodología de la prospectiva como una herramienta capaz de ofrecer resultados precisos frente a los componentes generadores de cambio para este delito. Tal investigación arrojo que: el trabajo interinstitucional, la alternabilidad penal, la aplicación de tecnología en contra del hurto automotriz y la evolución de la criminalidad son algunos de los componentes de máxima importancia, sobre los cuales se desarrollaron las estrategias de cambio como las principales para la reducción del delito, que van desde la aplicación de sistemas tecnológicos de vigilancia, hasta la creación de oportunidades económicas para el mercado secundario automotriz.
With the objective of identifying what the future scenarios of automobile theft could be working by year 2014, as well as the strategies allowing for a reduction in the rate of this robbery specialty, the methodology of foresight as a tool capable of rendering accurate results visà- vis the generators of change components was applied. The relevant investigation revealed that inter-institutional work, criminal alternability, the application of technology Resumo Com o objetivo de identificar quais podem ser os futuros cenários que para 2024 apresente o roubo automotriz na Colômbia, assim como as estratégias que permitam reduzir a taxa deste crime, a metodologia da prospectiva como uma ferramenta capaz de fornecer resultados precisos aos componentes geradores da mudança para este crime é aplicada. Tal investigação produziu as seguintes resultados: o trabalho interinstitucional, o alternabilidaagainst automobile theft and the current evolution of criminality were some of the components of paramount importance around which the main change strategies were developed for the reduction of this kind of crime, from the application of technological surveillance to the creation of economic opportunities for the secondary automotive market.
Como objetivo de identificar quais podem ser os futuros cenários que para 2024 apresente o roubo automotriz na Colômbia, assim como as estratégias que permitam reduzir a taxa deste crime, a metodologia da prospectiva como uma ferramenta capaz de fornecer resultados precisos aos componentes geradores da mudança para este crime é aplicada. Tal investigação produziu as seguintes resultados: o trabalho interinstitucional, o alternabilidaagainst de penal, a aplicação da tecnologia contra o roubo automotriz e a evolução da criminalidade são alguns dos componentes da máxima importância, sobre os quais as estratégias da mudança como as principais para a redução do crime foram desenvolvidas. Elas vão da aplicação de sistemas tecnológicos da monitoração, até a criação de oportunidades econômicas para o mercado secundário automotriz.