RESUMEN
BACKGROUND: Pompe disease, a rare autosomal recessive disorder caused by acid alpha-glucosidase deficiency, results in progressive glycogen accumulation and multisystem dysfunction. Enzyme replacement therapy with recombinant human acid alpha-glucosidase is the standard of care; however, some patients develop anti-recombinant human acid alpha-glucosidase antibodies, leading to reduced efficacy. This case report presents two infants with early-onset Pompe disease who developed IgG antibodies to enzyme replacement therapy and were subsequently treated with methotrexate, highlighting the importance of monitoring antibody development and exploring alternative therapeutic approaches. CASE PRESENTATION: Patient 1, a 10-month-old female from Bogota, Colombia, presented with generalized hypotonia, macroglossia, hyporeflexia, and mild left ventricular hypertrophy. Diagnostic tests confirmed early-onset Pompe disease, and enzyme replacement therapy was started at 12 months. Due to a lack of improvement and high anti-recombinant human acid alpha-glucosidase IgG antibody titers (1:1800), methotrexate was started at 18 months. After 8 months of combined therapy, antibody titers were negative and significant improvement in motor function was observed using the Gross Motor Function Measure 88. Patient 2, a 7-year-old female from Bogota, Colombia, was diagnosed with early-onset Pompe disease at 12 months and initiated enzyme replacement therapy. At 5 years of age, she experienced frequent falls and grip strength alterations. Functional tests revealed motor development delay, generalized hypotonia, and positive anti-recombinant human acid alpha-glucosidase IgG antibody titers (6400). Methotrexate was initiated, leading to a reduction in falls and antibody titers (3200) after 6 months, with no adverse events or complications. Motor function improvement was assessed using the Motor Function Measurement 32. CONCLUSIONS: The presented cases highlight the importance of monitoring patients for anti-recombinant human acid alpha-glucosidase antibody development during enzyme replacement therapy and the potential benefit of methotrexate as an immunomodulatory agent in early-onset Pompe disease. Early diagnosis and timely initiation of enzyme replacement therapy, combined with prophylactic immune tolerance induction, may improve clinical outcomes and reduce the development of anti-recombinant human acid alpha-glucosidase antibodies. The cases also highlight the importance of objective motor function assessment tools, such as Gross Motor Function Measure 88 and Motor Function Measurement 32, in assessing treatment response. Further research is needed to optimize treatment regimens, monitor long-term effects, and address the current limitations of enzyme replacement therapy in Pompe disease.
Asunto(s)
Terapia de Reemplazo Enzimático , Enfermedad del Almacenamiento de Glucógeno Tipo II , Metotrexato , alfa-Glucosidasas , Humanos , Enfermedad del Almacenamiento de Glucógeno Tipo II/tratamiento farmacológico , Femenino , Lactante , alfa-Glucosidasas/uso terapéutico , Metotrexato/uso terapéutico , Niño , Resultado del Tratamiento , Inmunoterapia/métodos , Inmunoglobulina G , Proteínas Recombinantes/uso terapéuticoRESUMEN
INTRODUCTION: Pompe disease (PD) is a rare form of metabolic myopathy; the classic infantile presentation is severe, with death occurring before reaching one year of life, and the non-classical form is of slower progression and survival can exceed one year. OBJECTIVE: To describe the genotype and characteristics of Mexican patients with infantile-onset PD. METHODS: Seven patients with PD confirmed by enzymatic activity determination and GAA gene molecular analysis were included. Mutations were reviewed in genomic databases. RESULTS: Median age at symptom onset was four months (1-12 months) and age at diagnosis was eight months (4-16 months). All patients had cardiomyopathy: four who died before one year of age had mutations that predicted severe disease (c.2431dup, c.2560C>T, c.655G>A, c.1987delC) and were negative for cross-reactive immunologic material (CRIM). Three patients survived after one year of age with enzyme replacement therapy; one survived almost five years, another 18 months, and one girl was almost three years of age at the time of this report; their pathogenic variants predicted potentially less severe disease (c.1979G>A, c.655G>A, c.1447G>A) and they were positive for CRIM. CONCLUSION: There was a good correlation between genotype and phenotype in children with Pompe disease.
INTRODUCCIÓN: La enfermedad de Pompe (EP) es una forma rara de miopatía metabólica; la presentación infantil clásica es severa y el fallecimiento acontece antes del año de vida, y la forma no clásica es de progresión más lenta y la sobrevivencia puede superar el año. OBJETIVO: Describir genotipo y características de pacientes mexicanos con EP de inicio infantil. MÉTODOS: Se incluyeron siete pacientes con enfermedad confirmada mediante actividad enzimática y estudio molecular del gen GAA. Se revisaron las mutaciones en bases de datos genómicas. RESULTADOS: La mediana de la edad de inicio de los síntomas fue de cuatro meses (1-12 meses) y la edad de diagnóstico fue de ocho meses (4-16 meses). Todos los pacientes tenían cardiomiopatía: cuatro que fallecieron antes del año presentaron mutaciones que predicen enfermedad severa (c.2431dup, c.2560C>T, c.655G>A, c.1987delC) y CRIM (cross-reactive immunologic material) negativo; tres sobrevivieron después del año de edad con terapia de reemplazo enzimático, uno casi cinco años, otro 18 meses y una niña tenía casi tres años al momento de este informe; sus variantes patogénicas predecían enfermedad potencialmente menos severa (c.1979G>A, c.655G>A, c.1447G>A) y CRIM positivo. CONCLUSIÓN: Existió buena correlación entre genotipo y fenotipo en niños con enfermedad de Pompe.
Asunto(s)
Enfermedad del Almacenamiento de Glucógeno Tipo II , Humanos , Enfermedad del Almacenamiento de Glucógeno Tipo II/diagnóstico , Enfermedad del Almacenamiento de Glucógeno Tipo II/genética , Enfermedad del Almacenamiento de Glucógeno Tipo II/tratamiento farmacológico , Genotipo , Mutación , Fenotipo , Terapia de Reemplazo EnzimáticoRESUMEN
INTRODUÇÃO: A Doença de Pompe (DP) é uma glicogenose do tipo II, desordem metabólica recessiva causada pela deficiência de maltase ácida, que cataboliza o glicogênio para oferecer glicose para suprir a demanda de energia celular; a ausência dessa enzima resulta no acúmulo de glicogênio nos lisossomos do tecido muscular esquelético, liso e cardíaco. Isso leva à ruptura dessas organelas e causa dano muscular irreversível. A DP é considerada uma enfermidade rara, com elevada morbimortalidade, e pode ser de início precoce (forma clássica, com início de sintomas antes dos 12 meses de idade) e de início tardio (sintomas após 12 meses de vida). Na primeira forma, os pacientes apresentam deficiência completa de alfa-glicosidase ácida e a doença apresenta-se de forma mais grave com fraqueza muscular, hipertrofia do ventrículo esquerdo e cardiomegalia. Esses pacientes, se não tratados adequadamente, podem evoluir para óbito por falência cardiopulmonar ainda nos dois primeiros anos de vida. Aqueles com DP de início tardio possuem evolução mais lenta e podem apresentar a doença entre o primeiro ano de vida até a sexta década. No Brasil, o rastreamento não está contemplado no Programa Nacional de Triagem Neonatal de 2016. A Terapia de ReposiÃ
Asunto(s)
Humanos , Enfermedad del Almacenamiento de Glucógeno Tipo II/tratamiento farmacológico , alfa-Glucosidasas/uso terapéutico , Sistema Único de Salud , Brasil , Análisis Costo-Beneficio/economíaRESUMEN
INTRODUÇÃO: a DP, ou glicogenose tipo II, pode ser classificada em DP precoce (idade de início dos sintomas ≤ 12 meses) e DP tardia (idade de início dos sintomas ≥ 12 meses). A DP é uma doença rara, grave, associada à alta morbimortalidade, e que não está incluída no Programa Nacional de Triagem Neonatal. Seu acometimento neuromuscular progressivo - frequentemente fatal nas formas mais graves decorre de mutações patogênicas bialélicas no gene GAA, localizado no cromossomo 17q25.2-q25.3. A DP é uma glicogenose muscular, não associada à ocorrência de hipoglicemia, causada pela atividade deficiente da alfa glicosidase ácida (sinônimo: maltase ácida), enzima lisossômica que libera glicose a partir do glicogênio, conforme a demanda de energia celular. A atividade deficiente desta enzima leva ao acúmulo de glicogênio dentro dos lisossomos e do citoplasma das células da musculatura lisa, esquelética e cardíaca. Este acúmulo acaba danificando o funcionamento celular e destruindo as células, por hipertrofia e ruptura dos lisossomos. A prevenção das manifestações clínicas e o tratamento das manifestações já estabelecidas da DP pode ser realizada, quando indicado, com a terapia de reposição enzimática (TRE) com maltase ácida recombinante humana (alfaalglicosidase), produzida em células de ovário de hamster chinês. TECNOLOGIA: alfa-alglicosidase (myozyme®). PERGUNTA: O uso da alfa-alglicosidase é eficaz e seguro em pacientes com DP? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Dada a existência de menos de 5 ensaios clínicos randomizados (ECR) incluindo uma, outra ou ambas as formas da doença, foram avaliados também ensaios clínicos abertos prospectivos que avaliaram os desfechos de interesse e cujo tamanho amostral era igual ou superior a 5. Assim, trinta e seis estudos foram incluídos, sendo que 13/36 avaliaram DP precoce (entre eles, uma revisão sistemática e um ECR) e 23/36 que avaliaram DP tardia (entre eles, duas revisões sistemáticas e um ECR). DP Precoce: Foi encontrada evidência de benefício da TRE para cardiomiopatia, tempo para início de ventilação mecânica, sobrevida, e segurança. Ressalta-se, contudo, que a maioria dos estudos incluiu pacientes que iniciaram TRE até um ano de idade e que não estavam em ventilação mecânica invasiva, sendo esta a população para a qual este tratamento deve ser indicado. DP Tardio: Foi encontrada evidência de benefício da TRE para capacidade vital forçada (CVF), teste de caminhada em 6 minutos, sobrevida/mortalidade, tempo de ventilação e segurança. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: As análises de custo-efetividade resultaram em uma razão de custo efetividade incremental (RCEI) de R$ 1.521.942,46 por ano de vida livre de ventilação para o tratamento da DP precoce com alfa-alglicosidase mais cuidados de suporte em comparação a somente cuidados de suporte; e uma RCEI de R$ 5.306.919,17 por ano de vida ganho (AVG) no tratamento da DP tardia com alfa-alglicosidase mais cuidados de suporte em comparação a somente cuidados de suporte. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A estimativa dos gastos com a incorporação da alfaalglicosidase na perspectiva do SUS, dentro dos cenários propostos para o tratamento dos pacientes com DP precoce, variou de R$ 2,87 milhões a R$ 10,98 milhões no primeiro ano e entre R$ 15,7 milhões e R$ 78,9 milhões após transcorridos cinco anos. Para o tratamento dos pacientes com DP tardia, o impacto orçamentário variou de R$ 102,4 milhões a R$ 156,87 milhões no primeiro ano e entre R$ 613,78 milhões e R$ 1,02 bilhões após transcorridos cinco anos. Finalmente, para o tratamento de todos os pacientes com DP (precoce e tardia), o impacto orçamentário estimado variou de R$ 110,66 milhões a R$ 167,86 milhões no primeiro ano e entre R$ 663,34 milhões e R$ 1,1 bilhões após transcorridos cinco anos de incorporação no SUS. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Reveglucosidase alfa: há 3 ensaios clínicos concluídos, de fase 2, fase 3 e sua extensão, cuja intervenção é intitulada como BMN 701, GAA humana recombinante GILT-tagged, avaliada apenas para DP tardio, sem resultados disponíveis. RECOMENDAÇÃO INICIAL: A Conitec, em sua 76ª reunião ordinária, no dia 3 de abril de 2019, considerando o alto custo da terapia e o elevado impacto orçamentário, o Plenário da Conitec recomendou de forma preliminar a incorporação da alfa-aglicosidade para a forma precoce da doença devido aos ganhos nos desfechos de tempo para início de ventilação mecânica e sobrevida. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública nº 33 foi realizada entre os dias 05/06 e 24/06/2019. Foram recebidas 389 contribuições, 61 pelo formulário técnico-científico e 328 pelo formulário de experiência ou opinião sendo 52% concordando totalmente com a recomendação preliminar da Conitec. Foram levantadas questões sobre a utilização da TRE em pacientes com DP tardia, porém os estudos incluídos na CP não trouxeram novas evidências de benefício no tratamento da DP tardia e a proposta de risco compartilhado submetida pela empresa, nas condições apresentadas, não apresentava elementos suficientes para justifica-la. Assim, o plenário da Conitec entendeu que não houve argumentação suficiente para alterar a recomendação inicial. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da Conitec presentes na 81ª reunião ordinária, no dia 5 de setembro de 2019, deliberaram, por unanimidade, por recomendar a incorporação no SUS da alfa-alglicosidase para o tratamento da forma precoce da doença de Pompe, conforme Protocolo Clínico do Ministério da Saúde. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 470/2019. DECISÃO: Incorporar a alfa-alglicosidase para a forma precoce da doença de Pompe, conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde, no âmbito do Sistema Único de Saúde SUS. Dada pela Portaria nº 48, seção 1, página 65, em 17 de outubro de 2019.
Asunto(s)
Humanos , Enfermedad del Almacenamiento de Glucógeno Tipo II/tratamiento farmacológico , Terapia de Reemplazo Enzimático , Glicósido Hidrolasas/uso terapéutico , Evaluación de la Tecnología Biomédica , Sistema Único de Salud , Brasil , Análisis Costo-Beneficio/economíaRESUMEN
INTRODUCCIÓN: La enfermedad de Pompe (EP) o glucogenosis tipo II es una enfermedad autosómica recesiva causada por la deficiencia de la enzima lisosomal alfa glucosidasa ácida (GAA), y que resulta en la acumulación del glucógeno en los lisosomas de múltiples tejidos, incluyendo el músculo liso, esquelético, cardiaco, y tejido nervioso. La EP de inicio infantil (EPI) (incluye dos tipos: una clásica y otra atípica). Ambas formas son severas y solo se diferencian en el inicio de los síntomas, en la forma clásica el niño afectado tiene síntomas antes de los 2 meses de vida, requiere ventilación asistida a los 5 meses y muere antes del año; y en la forma atípica, los niños afectados tienen un inicio de síntomas más tardíamente, durante los primeros años de vida, aunque la progresión de la enfermedad es la misma. OBJETIVO: Evaluación de la mejor evidencia disponible respecto a la eficacia clínica y perfil de toxicidad de AA en el tratamiento de pacientes pediátricos con enfermedad de Pompe de inicio infantil. Tecnología Sanitaria de Interés: Alglucosidasa Alfa: La alglucosidasa alfa (AA) es una forma recombinante de la enzima alfa glucosidasa ácida (GAA), el cual es requerido para la división del glucógeno. La AA se produce por tecnología de ADN recombinante en una línea celular de ovarios de hámster. La AA se une a los receptores de manosa 6-fosfato en la superficie de las células, es internalizada y transportada a los lisosomas donde es activada para aumentar la división del glucógeno (FDA 2010). METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de alglucosidasa alfa en el tratamiento de pacientes pediátricos con enfermedad de Pompe de inicio temprano (forma infantil). Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE), National Library of Medicine (PubMed-Medline) y Health Systems Evidence. Adicionalmente, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), tales como la Cochrane Group, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), the Agency for Health care Research and Quality (AHRQ), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y The Scottish Medicines Consortium (SMC). Esta búsqueda se completó ingresando a la página web www.clinicaltrials.gov, para así poder identificar ensayos clínicos en elaboración o que no hayan sido publicados aún, y así disminuir el riesgo de sesgo de publicación. RESULTADOS: Se realizó la búsqueda bibliográfica y de evidencia científica para el sustento del uso de alglucosidasa alfa en el tratamiento de pacientes pediátricos con enfermedad de Pompe de inicio temprano (forma infantil). CONCLUSIONES: La enfermedad de Pompe o glucogenosis tipo II, es una enfermedad autosómica recesiva causada por la deficiencia de la enzima lisosomal alfa glucosidasa ácida (GAA), y que resulta en la acumulación del glucógeno en los lisosomas de múltiples tejidos, incluyendo el músculo liso, músculo estriado (esquelético y cardiaco) así como en el tejido nervioso. La enfermedad de inicio en la infancia es la presentación más grave de la enfermedad. Se puede dividir en una forma clásica, afectando a niños menores de un año y con cardiomiopatía como principal afectación y la forma no clásica (atípica) en niños mayores. El inicio de los síntomas es alrededor de los dos meses de edad, con dependencia de ventilación invasiva a los 5 meses y muerte antes del año de vida. La alglucosidasa alfa (AA) es una forma recombinante de la enzima alfa glucosidasa acida (GAA), la cual es requerida para la división del glucógeno. La AA se une a los receptores de manosa 6-fosfato en la superficie de las células, es internalizada y transportada a los lisosomas donde es activada para aumentar la división del glucógeno. La EPI produce un deterioro neurológico importante debido a la deficiencia enzimática en la asta anterior de la médula espinal, el sistema auditivo y el sistema nervioso central (Chien 2006 y Pena 2015), áreas inaccesibles para las enzimas recombinantes. Estos trastornos neurológicos se han manifestado claramente con el aumento de la sobrevida de los lactantes que reciben terapia enzimática. No hay datos que documenten el impacto de AA en la evolución de la discapacidad a largo plazo relacionada con el deterioro neurológico, que ahora está claramente establecido. Tampoco hay datos que documenten la calidad de vida de estos pacientes, en gran medida disminuidos. Se identificó un solo ECA de baja calidad metodológica que comparo dos dosis de AA (20 mg/kg y 40 mg/kg cada dos semanas) en niños con EPI forma clásica y cardiomiopatía. Después de 52 semanas de tratamiento, todos los pacientes tratados con AA estaban vivos y 15 de los 18 incluidos estaban sin asistencia respiratoria. Diez de 18 pacientes estaban libres de apoyo ventilatorio a la edad de 18 meses (tasa de sobrevida libre de ventilación: 66.7% [IC 95% 44.9%-88.4%]). Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación IETSI, aprueba el uso de AA en pacientes con EPI. La vigencia del presente dictamen es de un año. AsíÌ, la continuación de dicha aprobación estaráÌ sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo.
Asunto(s)
Humanos , Lactante , Preescolar , Niño , Enfermedad del Almacenamiento de Glucógeno Tipo II/tratamiento farmacológico , alfa-Glucosidasas/uso terapéutico , Evaluación de la Tecnología Biomédica , Evaluación en Salud , Análisis Costo-BeneficioRESUMEN
INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la actualización de la evaluación de tecnología sanitaria de la seguridad y eficacia del uso de AA en pacientes con EPIT realizada en abril del 2016. La enfermedad de Pompe de inicio tardío (EPIT) es una enfermedad rara de depósito del glucógeno tipo II originada por la deficiencia de la enzima alfa-1,4-glucosidasa ácida (GAA). Dicha deficiencia conlleva a la acumulación de glucógeno en los lisosomas en el citoplasma, lo que resulta en la destrucción de los tejidos (i.e. músculo esquelético y cardíaco). Clínicamente, se caracteriza por debilidad proximal progresiva, dolor y fatiga, que a largo plazo conlleva a que el paciente requiera el uso de silla de ruedas y/o apoyo respiratorio. De acuerdo con la historia natural de la enfermedad, la insuficiencia respiratoria corresponde a la principal causa de muerte en personas con EPIT. Aunque a la fecha no se ha encontrado una cura para la EPIT, el tratamiento específico consiste en la provisión exógena de la enzima deficiente. En abril del 2016, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud (IETSI) emitió el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N° 027-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2016 "Seguridad y eficacia de alglucosidasa alfa en el tratamiento de pacientes con enfermedad de Pompe de inicio tardío" donde se aprobó el uso de alglucosidasa alfa (AA) para el tratamiento de pacientes mayores de 8 años con diagnóstico confirmado de EPIT. Dado que, de acuerdo con la evidencia identificada en dicho dictamen, el tratamiento con AA se asoció a efectos beneficiosos sobre variables funcionales (medidas mediante la prueba de la distancia caminada en 6 minutos (DC6M) y el porcentaje de la capacidad vital forzada (CVF) predicha, la sobrevida y la calidad de vida. OBJETIVO: Incluir nueva evidencia que haya surgido a la fecha considerando además los criterios para inicio y suspensión de tratamiento. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Los aspectos más relevantes de la tecnología de interés se encuentran descritos en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N° 027-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2016. Brevemente, la alglucosidasa alfa (AA) 50mg (Myozyme 50mg®) se obtiene mediante tecnología ADN recombinante a partir del cultivo de células de mamíferos procedentes de ovario de hámster chino. Se piensa que el mecanismo de acción de la AA es a través de su unión a los receptores de manosa 6-fosfato en la superficie de las células, enzima que luego es internalizada y transportada a los lisosomas donde se activa la actividad lisosómica para aumentar la división del glucógeno, dando como resultados la estabilización o el restablecimiento de la función cardiaca y del músculo esquelético (incluyendo los músculos respiratorios). METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de AA para el tratamiento de EPIT. Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE), National Library of Medicine (PubMed-Medline) y Health Systems Evidence. Adicionalmente, se amplió la búsqueda revisando revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC) como la Cochrane Group, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), the Agency for Health Care Research and Quality (AHRQ), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y The Scottish Medicines Consortium (SMC). RESULTADOS: Así en el presente dictamen de actualización se identificaron cuatro guías de práctica clínica (GPC) nuevas, ninguna evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) nueva, una revisión sistemática (RS), y dos estudios observacionales nuevos. Luego de revisarlos, se concluye que el tratamiento con AA muestra alguna evidencia de beneficio en los pacientes con EPIT. De acuerdo con las recomendaciones internacionales identificadas, para optimizar la efectividad del tratamiento de pacientes con EPIT, es necesario delimitar algunos aspectos prácticos del uso de AA como establecer los criterios de inicio y de suspensión de tratamiento. En ese sentido, se deben identificar a las subpoblaciones o grupos existentes entre los pacientes con EPIT (por ejemplo, sintomáticos versus asintomáticos, pacientes severamente comprometidos, etc.). Así, de acuerdo con las recomendaciones internacionales, se debe iniciar tratamiento en los pacientes que presentan síntomas, pues la evidencia existente a la fecha proviene de este grupo de pacientes. En cambio, la evidencia es insuficiente para emitir recomendaciones sobre el inicio de terapia de reemplazo enzimático (TRE) en pacientes asintomáticos. La recomendación de inicio de la TRE se basa en los resultados obtenidos en un ECA que mostró mejoría en la función muscular y estabilización del deterioro de la función respiratoria. Cabe resaltar que la sola estabilización de los resultados del tratamiento se considera como respuesta al tratamiento, pues es lo contrario a lo esperado de acuerdo a la historia natural de la condición (i.e. deterioro progresivo). CONCLUSIONES: En el presente dictamen de actualización se identificaron cuatro GPC nuevas, ninguna ETS nueva, una RS, y dos estudios observacionales nuevos. Las GPC recomiendan el uso de AA en pacientes con diagnóstico confirmado de EPIT bajo las siguientes consideraciones: 1) criterios de inicio: pacientes sintomáticos (i.e. debilidad muscular detectable en el examen físico o alteraciones en biopsia muscular, reducción de la CVF mayor a 10% y/o dificultad para realizar actividades de la vida diaria), que no estén severamente comprometidos (i.e. que no se encuentren en estadio avanzado de EPIT o que ya no cuenten con función muscular o respiratoria); 2) criterios de suspensión: considerar suspender el tratamiento con AA en aquellos pacientes que a pesar del tratamiento luego de uno a dos años muestran deterioro progresivo de la función muscular y respiratoria; en pacientes con esperanza de vida estimada corta; en pacientes con reacciones adversas severas relacionadas con la infusión de la AA; en pacientes con bajo nivel de adherencia al tratamiento. En relación con el seguimiento las GPC recomiendan evaluación anual de la efectividad de la AA en los pacientes con EPIT y monitoreo de los niveles de anticuerpos IgG cada tres meses. En pacientes asintomáticos, las GPC recomiendan un seguimiento cercano cada 6 meses para determinar el momento de aparición de los síntomas y el inicio de la TRE. Schoser et al 2017, realizaron una RS y un MA de Poisson (de estudios observacionales) para evaluar el efecto de la AA sobre la sobrevida, función motora y función respiratoria en pacientes con EPIT, donde reportaron que los pacientes que recibieron tratamiento con AA tenían 5 veces menor tasa de mortalidad que los pacientes no tratados (razón de tasa: 0.21; IC 95% creíble: 0.11- 0.41). Asimismo, reportaron una mejoría en la DC6M durante los primeros meses de tratamiento con estabilización en los años siguientes; y una estabilización del deterioro de la función respiratoria. Dos estudios observacionales de Ripolone 2017 y van der Ploeg 2016 incluidos en el presente dictamen reportaron luego de 6 meses de seguimiento que en los pacientes con EPIT que inician tratamiento con AA se observó una mejoría en la función motora medida a través de la DC6M y una estabilización del deterioro de la función pulmonar. Los hallazgos reportados en este dictamen son consistentes con el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N° 027-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2016, es decir que existe evidencia de baja calidad de beneficio en desenlaces críticos como la sobrevida; evidencia de moderada calidad sobre beneficio en otro desenlace importante como la función motora (medida a través de la DC6M) en los primeros meses de tratamiento; y evidencia de moderada calidad sobre la estabilización del deterioro de la función respiratoria (medida a través de la CVF). El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación- IETSI ratifica la aprobación de uso de alglucosidasa alfa en el tratamiento de pacientes con enfermedad de Pompe de inicio tardío, según lo establecido en el Anexo N° 1. La vigencia del presente dictamen preliminar es de un año a partir de la fecha de publicación. Así, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo.
Asunto(s)
Humanos , Enfermedad del Almacenamiento de Glucógeno Tipo II/tratamiento farmacológico , alfa-Glucosidasas/uso terapéutico , Evaluación de la Tecnología Biomédica , Análisis Costo-EficienciaRESUMEN
OBJECTIVE: To evaluate whether immunomodulation at start of enzyme replacement therapy induces immune tolerance to recombinant human acid alpha-glucosidase (rhGAA) in patients with classic infantile Pompe disease. STUDY DESIGN: Three patients (1 cross reactive immunologic material negative, 2 cross reactive immunologic material positive) were treated with 4 weekly doses of rituximab, weekly methotrexate, and monthly intravenous immunoglobulin and enzyme replacement therapy at 40 mg/kg/week. Antibody titers were measured using enzyme-linked immunosorbent assay. Neutralizing effects on rhGAA activity and cellular uptake were determined and combined with pharmacokinetic analysis. Clinical efficacy was evaluated by (ventilator-free) survival, reduction in left ventricular mass index, and improvement of motor function. RESULTS: Immunomodulation induced B cell depletion that was accompanied by absence of antibody formation in all 3 patients. Upon cessation of rituximab treatment, all 3 patients showed B cell recovery, which was accompanied by formation of very high sustained antibody titers in 2 patients. Neutralizing effects on infused rhGAA were low to mild/moderate. All patients were alive at study end, learned to walk, and showed (near) normalization of left ventricular mass index. CONCLUSIONS: Immunomodulation as recommended in the literature prevented formation of rhGAA antibodies only during B cell depletion but failed to induce immune tolerance in 2 out of 3 patients.
Asunto(s)
Anticuerpos/sangre , Terapia de Reemplazo Enzimático , Enfermedad del Almacenamiento de Glucógeno Tipo II/tratamiento farmacológico , Inmunomodulación , alfa-Glucosidasas/inmunología , alfa-Glucosidasas/uso terapéutico , Linfocitos B/metabolismo , Biomarcadores/sangre , Preescolar , Esquema de Medicación , Quimioterapia Combinada , Femenino , Estudios de Seguimiento , Enfermedad del Almacenamiento de Glucógeno Tipo II/inmunología , Humanos , Inmunoglobulinas Intravenosas/uso terapéutico , Inmunosupresores/uso terapéutico , Lactante , Masculino , Metotrexato/uso terapéutico , Rituximab/uso terapéutico , Resultado del TratamientoRESUMEN
INTRODUCCIÓN: La enfermedad de Pompe es una enfermedad rara que corresponde a un trastorno metabólico autosómico recesivo, debido a variantes patogénicas en el gen GAA. Estas variantes patogénicas originan un déficit de actividad enzimática, lo que determina acumulación y depósito de glucógeno en los tejidos, principalmente en el músculo, provocando insuficiencia cardiaca, motora y respiratoria progresiva, dando lugar a debilidad progresiva, fallo orgánico y muerte. La enfermedad de Pompe se manifiesta con una amplia heterogeneidad de síntomas, existiendo diferentes formas de presentación que varían en función de la edad de inicio, la tasa de progresión de la enfermedad, y el grado de afectación orgánica. De acuerdo a esto, se identifican dos formas: forma clásica, infantil o de aparición temprana y forma no clásica o de aparición tardía. En cuanto a su incidencia, la enfermedad de Pompe presenta un alto rango de variación según país, etnia y método de cálculo, en efecto, se reportan tasas entre 1 por 14.000 nacidos vivos a 1 por 250.000 mil nacidos vivos, aunque se señala que existe un subdiagnóstico relevante. En Chile se tiene registro de 7 casos diagnosticados con enfermedad de Pompe entre 2004 y 2018, 5 de los cuales corresponden a pacientes con inicio tardío, y dos a inicio temprano. Este informe evalúa el uso de alglucosidasa alfa para el tratamiento de pacientes con enfermedad de Pompe infantil y de inicio tardío. Esta condición de salud no cuenta con ningún tipo de cobertura financiera en la actualidad. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Alglucosidasa alfa ácida humana se obtiene mediante tecnología de ADN recombinante a partir de un cultivo de células de mamíferos procedentes de ovario de hámster chino. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Se estudió la eficacia de alglucosidasa alfa en comparación a placebo para pacientes con enfermedad de Pompe infantil. De forma separada, se realizó el mismo análisis para pacientes con enfermedad de Pompe de inicio tardío. Se identificó un estudio observacional que evaluaba los efectos de alglucosidasa alfa, en comparación a sin el tratamiento en pacientes con Pompe infantil. De acuerdo a esta evidencia, el uso de alglucosidasa alfa reduciría la mortalidad, es incierto si reduce el uso de ventilación, y no aumentaría los eventos adversos graves. Se identificó un ensayo aleatorizado que evaluaba los efectos de alglucosidasa alfa, en comparación a placebo, en pacientes con enfermedad de Pompe de inicio tardío. De acuerdo a esta evidencia, el uso de alglucosidasa alfa probablemente mejore el test de marcha de 6 minutos, no mejora la calidad de vida, y no aumentaría los eventos adversos graves. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: El tratamiento de la enfermedad incluye el manejo de los síntomas y complicaciones que genera la enfermedad y la realización de la terapia de reemplazo enzimático. Cabe mencionar que, la terapia de reemplazo enzimático es el único tratamiento específico para la enfermedad de Pompe (disponible desde el año 2000). La duración de la terapia de reemplazo enzimático es a largo plazo. La respuesta individual depende de diversos factores como desarrollo de anticuerpos específicos contra la alfa-glucosida ácida recombinante humana, la edad de presentación, la tasa de progresión de la enfermedad, el tipo de fibra muscular, la presencia de defectos en la autofagia y el genotipo subyacente. De manera adicional a la terapia de reemplazo enzimático, es relevante mencionar terapias de carácter genético que están en proceso de investigación y desarrollo. Actualmente, no existe cobertura para pacientes con enfermedad de Pompe, como tampoco hay financiamiento de ninguna de las alternativas disponibles mencionadas. RESULTADOS DE LA BÚSQUEDA DE EVIDENCIA: Se identificó un único estudio que evalúa experimentalmente el tratamiento evaluado para pacientes con Pompe infantil, el cual fue identificado a través de una revisión sistemática. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7° y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N° 13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo Ministerio.
Asunto(s)
Humanos , Enfermedad del Almacenamiento de Glucógeno Tipo II/tratamiento farmacológico , alfa-Glucosidasas/uso terapéutico , Evaluación de la Tecnología Biomédica , Análisis Costo-Beneficio/economíaRESUMEN
INTRODUCCIÓN: La enfermedad de Pompe, es una enfermedad rara y corresponde a un trastorno metabólico autosómico recesivo, debido a variantes patogénicas en el gen GAA, que codifica para la proteína glucosidasa alfa-1,4 ácida lisosómica, responsable de la degradación del glucógeno en los lisosomas. Estas variantes patogénicas originan un déficit de actividad enzimática, lo que determina acumulación y depósito de glucógeno en los tejidos, principalmente en el músculo, provocando insuficiencia cardiaca, motora y respiratoria progresiva, dando lugar a debilidad progresiva, fallo orgánico y muerte. TECNOLOGÍAS SANITARIAS ANALIZADAS: Alglucosidasa Alfa. EFICACIA DE LOS TRATAMENTOS: Se encontraron 3 tipos de estudios según el diseño de los mismos. Estudios controlados aleatorizados, estudios observacionales y estudios de casos. El análisis del estudio controlado aleatorizado considerado arroja que entre los principales resultados (outcomes primarios) se encuentra que el uso de Alglucosidasa en pacientes con Pompe de inicio tardío podría implicar un leve aumento de metros caminados en test de marcha de seis minutos y que la utilización de Alglucosidasa en pacientes con Pompe de inicio tardío podría implicar un leve aumento de la capacidad vital forzada (en relación a su valor pronóstico). Con respecto a los estudios observacionales, y considerando que la calidad de la evidencia de estos es inferior a la del estudio aleatorizado, los resultados de los mismos resultan heterogéneos, sin embargo, se puede señalar que los efectos de la Alglucosidasa alfa podrían implicar una estabilización o una leve mejoría de outcomes como capacidad vital forzada, fuerza muscular y las pruebas de marcha. Finalmente, se encontraron 13 estudios que tienen un carácter de reporte de casos. Los estudios consideran distintos tipos de pacientes (adultos, niños, diversos grados de severidad, etc.) y diversos resultados, pero en general concluyen que la terapia de remplazo enzimático con Alglucosidasa alfa implica una mejora o al menos una estabilización de los síntomas de enfermedad de Pompe, recomendando una intervención temprana o en las primeras etapas de progresión de la enfermedad. EVALUACIÓN ECONÓMICA: Los estudios de costo efectividad encontrados arrojan que el tratamiento, en comparación con mejores cuidados actuales, no sería costo efectivo. En cuanto a las recomendaciones de agencias internacionales, no se encuentra una tendencia en cuanto a la recomendación favorable del tratamiento. Excepto por Canadá, que recomienda el tratamiento para la enfermedad de Pompe Infantil, y en Gales, que se recomienda su inclusión salvo en pacientes con enfermedad de Pompe tardío, no se encontraron otras recomendaciones favorables. El cálculo de impacto presupuestario arroja que el valor del mismo para el año 2018 será de unos $M 11.514.108. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera no favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.
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Humanos , Enfermedad del Almacenamiento de Glucógeno Tipo II/tratamiento farmacológico , alfa-Glucosidasas/uso terapéutico , Evaluación de la Tecnología Biomédica/economía , Evaluación en Salud/economíaRESUMEN
INTRODUCCIÓN: La enfermedad de Pompe, es una enfermedad rara y corresponde a un trastorno metabólico autosómico recesivo, debido a variantes patogénicas en el gen GAA, que codifica para la proteína glucosidasa alfa-1,4 ácida lisosómica, responsable de la degradación del glucógeno en los lisosomas. Estas variantes patogénicas originan un déficit de actividad enzimática, lo que determina acumulación y depósito de glucógeno en los tejidos, principalmente en el músculo, provocando insuficiencia cardiaca, motora y respiratoria progresiva, dando lugar a debilidad progresiva, fallo orgánico y muerte. La enfermedad de Pompe se manifiesta con una amplia heterogeneidad de síntomas, existiendo diferentes formas de presentación que varían en función de la edad de inicio, la tasa de progresión de la enfermedad, y el grado de afectación orgánica. De acuerdo a esto, se identifican dos formas: Forma clásica, infantil o de aparición temprana y Forma no clásica o de aparición tardía. La prevalencia de esta patología según datos de Orphanet, corresponde a 0.8 por 100.000 nacidos vivos para la forma temprana y de 1.75 por 100.000 nacidos vivos para la forma tardía. Hay diferencias significativas en la distribución de la enfermedad, por ejemplo en Suecia se piensa que la incidencia al año 2013 existían aproximadamente 20 personas con diagnóstico de Pompe. En cuanto a la incidencia, ésta varía según las regiones, por ejemplo en China se ha estimado en 1:50.000 nacidos vivos mientas que en Alemania en 1:40.000 nacidos vivos. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Terapia de sustitución enzimática, aportando al paciente la enzima de la que carece, en este caso, la glucosidasa alfa, que corresponde a una copia de la alfa-glucosidasa humana, producida por un método conocido como "tecnología del ADN recombinante". La enzima es producida por una célula que ha recibido un gen (ADN) que le permite producirla. La enzima de sustitución contribuye a descomponer el glucógeno y detiene su acumulación anormal en las células. Alglucosidasa alfa: Alglucosidasa Alfa se encuentra registrado en el ISP. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Se encontraron 3 tipos de estudios según el diseño de los mismos. Estudios controlados aleatorizados, estudios observacionales y estudios de casos. El análisis del estudio controlado aleatorizado considerado arroja que entre los principales resultados (outcomes primarios) se encuentra que el uso de Alglucosidasa en pacientes con Pompe de inicio tardío podría implicar un leve aumento de metros caminados en test de marcha de seis minutos y que la utilización de Alglucosidasa en pacientes con Pompe de inicio tardío podría implicar un leve aumento de la capacidad vital forzada (en relación a su valor pronóstico). Con respecto a los estudios observacionales, y considerando que la calidad de la evidencia de estos es inferior a la del estudio aleatorizado, los resultados de los mismos resultan heterogéneos, sin embargo, se puede señalar que los efectos de la Alglucosidasa alfa podrían implicar una estabilización o una leve mejoría de outcomes como capacidad vital forzada, fuerza muscular y las pruebas de marcha. Finalmente, se encontraron 13 estudios que tienen un carácter de reporte de casos. Los estudios consideran distintos tipos de pacientes (adultos, niños, diversos grados de severidad, etc.) y diversos resultados, pero en general concluyen que la terapia de remplazo enzimático con Alglucosidasa alfa implica una mejora o al menos una estabilización de los síntomas de enfermedad de Pompe, recomendando una intervención temprana o en las primeras etapas de progresión de la enfermedad. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: Existen algunas terapias en estado experimental: 1. Terapias genéticas, están siendo investigadas. 2. Terapias en base a ejercicio. 3. Dieta en base a alta ingesta proteica y baja en carbohidratos junto a ejercicio. RESULTADOS DE LA BÚSQUEDA DE EVIDENCIA: Se encontraron cuatro estudios que se plantearon realizar la evaluación económica de Alglucosidasa Alfa para el tratamiento de la Enfermedad de Pompe. En estudio desarrollado en Andalucía para enfermedad de Pompe de comienzo tardío se concluye que con la evidencia de efectividad disponible no es posible conducir una evaluación de costo efectividad. En informe de evaluación de tecnología sanitaria de Escocia solo se reportaron los resultados del ICER sin mayores detalles metodológicos. Se desagrega la población tanto en Pompe de inicio temprano o infantil como en inicio tardío. Para el caso de Pompe de inicio temprano el ICER de la Alglucosidasa alfa respecto al mejor cuidado paliativo actual varía entre £244.450 y £318.283 por QALY, dependiendo del periodo de inicio del tratamiento. Por su parte, para el Pompe de inicio tardío, se estima un ICER de £819.806 por QALY. En términos metodológicos, ya que el modelo es entregado por el fabricante, se indica que evaluación económica se encuentra bien formulada. Por tanto, la Alglucosidasa alfa supera ampliamente el umbral de costo efectividad, debido a su alto costo. Finalmente, se encuentran dos estudios de costo-utilidad para pacientes con Pompe infantil. Uno de ellos se desarrolla en Holanda, llegando a estimar un ICER de 1 millón de euros por QALY al comparar Alglucosidasa alfa con el mejor tratamiento de soporte, por ende, se encuentra sobre el umbral para que esta tecnología sea considerada costo-efectiva (43). Por otro lado, en estudio que estima la costo-efectividad en Inglaterra y Colombia, también se llega a la conclusión que la Alglucosidasa alfa no es costo efectivo. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera no favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.
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Humanos , Enfermedad del Almacenamiento de Glucógeno Tipo II/tratamiento farmacológico , alfa-Glucosidasas/uso terapéutico , Evaluación de la Tecnología Biomédica , Análisis Costo-BeneficioRESUMEN
Introducción: la enfermedad de Pompe es una glucogenosis tipo II con patrón de herencia autosómico recesivo, causada por la deficiencia de la enzima alfa-glucosidasa ácida, que provoca acúmulo de glucógeno en los lisosomas de los macrófagos. El gen está mapeado en el cromosoma 17q25, y han sido detectadas más de 460 mutaciones. Están descritas 3 formas clínicas de la enfermedad, que incluyen, la variedad infantil, la juvenil y la tardía. La variedad infantil se caracteriza por miocardiopatía hipertrófica o infiltrativa, hipotonía, hepatomegalia y macroglosia. En la variedad juvenil hay fiebre recurrente, infecciones respiratorias a repetición y discapacidad motora progresiva. La terapia de reemplazo enzimático modifica el curso clínico de la enfermedad.Presentación de casos: se presentan los elementos al diagnóstico de 4 casos con esta enfermedad, 3 de ellos con la variedad infantil y uno con la variedad juvenil, y se discuten los resultados de estudio molecular. Se informa la evolución clínica de 2 de ellos, luego de 6 meses y un año de tratamiento con la terapia de reemplazo enzimático con alfa-glucosidasa ácida (myozyme), lo que ha llevado a la mejoría de parámetros bioquímicos y clínicos en ambos casos.Conclusiones: en pacientes con enfermedad de Pompe la cuidadosa evaluación clínica para diagnosticar precozmente la enfermedad y el comienzo de la terapia de reemplazo enzimático contribuyen a mejorar las funciones musculares, motoras y cardiovasculares, lo cual impacta en la supervivencia y calidad de vida de estos niños(AU)
Asunto(s)
Niño , Enfermedad del Almacenamiento de Glucógeno Tipo II/diagnóstico , Enfermedad del Almacenamiento de Glucógeno Tipo II/tratamiento farmacológico , Enfermedad del Almacenamiento de Glucógeno Tipo II/terapiaRESUMEN
INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente informe expone la evaluación del medicamento alglucosidasa alfa (AA) respecto a su uso en pacientes con enfermedad de Pompe de inicio tardío (EPIT). Aspectos generales: La enfermedad de Pompe, clasificada también como enfermedad por depósito del glucógeno tipo II, es un trastorno de herencia autosómica recesiva que causa deficiencia de la enzima denominada alfa-1,4-glucosidasa ácida (GAA). La deficiencia de la enzima GAA conduce a la acumulación de glucógeno en los lisosomas y en el citoplasma, resultando en la destrucción de los tejidos, principalmente del musculo esquelético y cardiaco. Tecnología Sanitaria de Interés: Alglucosidasa Alfa: La AA es una forma recombinante de la enzima GAA, el cual es requerido para la división del glucógeno. La AA se une a los receptores de manosa 6-fosfato en la superficie de las células, es internalizado y transportado a los lisosomas donde es activado para aumentar la división del glucógeno. METODOLOGÍA: Estratégia de Busqueda: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de AA como terapia de reemplazo enzimático en pacientes con EPIT, en las bases de datos de OVID MEDLINE y TRIPDATABASE. También se hizo una búsqueda adicional en www.clinicaltrials.gov, para poder identificar ensayos en desarrollo o no publicados. \r\nAdicionalmente, se hizo una búsqueda dentro de la información generada por grupos que realizan revisiones sistemáticas, evaluación de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, tales como The Cochrane Library y The National Institute for Health and Care Excellence (NICE). RESULTADOS: Sinopsis de la Evidencia: Se realizó la búsqueda bibliográfica y de evidencia científica para el sustento del uso de AA en el tratamiento de pacientes con EPIT. A continuación se detallan los resultados de la búsqueda según tipo de publicación. Guías Clínicas: la búsqueda identificó dos guías sobre la EPIT. Ambas guías fueron desarrolladas por el grupo de expertos de la enfermedad de Pompe en España, para el diagnóstico, seguimiento y manejo de la EPIT; y la más actual, para el seguimiento de la EPIT; Evaluaciones de tecnología sanitaria: \r\nse identificó una evaluación de tecnología sanitaria que evaluó la eficacia y seguridad de AA en los pacientes con EPIT; Revisiones sistemáticas: se identificó una revisión sistemática que recopiló la información de los estudios publicados hasta el 9 de enero del 2012. En esta evaluación no se describirán sus resultados debido a que la ETS incluye los estudios identificados por esta revisión; Ensayos clínicos: se identificó un ECA que evaluó la eficacia y seguridad de AA en los pacientes con EPIT; Estudios observacionales: se identificaron tres estudios adicionales a los incluidos en la ETS, los que evaluaron los efectos de AA en los pacientes con EPIT; Ensayos Clínicos registrados en www.clinicaltrials.gov: no se identificaron estudios registrados que tengan como objetivo evaluar la eficacia y seguridad de AA en los pacientes con EPIT. CONCLUSIONES: El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI, aprueba el uso de AA en el tratamiento de pacientes con EPIT. El presente dictamen preliminar tiene una vigencia de dos años a partir de la fecha de publicación. Dado que la calidad de la evidencia del efecto de AA en desenlaces claves como la sobrevida y calidad de vida es aun baja y el impacto presupuestario del uso de esta tecnología es alta, se establece que el efecto del tratamiento de la EPIT con AA se evaluara con datos de los pacientes que estén recibiendo \r\nAA por el lapso de un año para determinar su impacto en desenlaces clínicos y en la calidad de vida. Esta información servirá para una re-evaluación del medicamento, incluyendo una evaluación económica, al terminar la vigencia del presente dictamen.
Asunto(s)
Humanos , Enfermedad del Almacenamiento de Glucógeno Tipo II/tratamiento farmacológico , alfa-Glucosidasas/administración & dosificación , Análisis Costo-Beneficio , Guías como Asunto , Evaluación de la Tecnología Biomédica , Resultado del TratamientoRESUMEN
ABSTRACT Pompe disease (PD) is a potentially lethal illness involving irreversible muscle damage resulting from glycogen storage in muscle fiber and activation of autophagic pathways. A promising therapeutic perspective for PD is enzyme replacement therapy (ERT) with the human recombinant enzyme acid alpha-glucosidase (Myozyme®). The need to organize a diagnostic flowchart, systematize clinical follow-up, and establish new therapeutic recommendations has become vital, as ERT ensures greater patient longevity. A task force of experienced clinicians outlined a protocol for diagnosis, monitoring, treatment, genetic counseling, and rehabilitation for PD patients. The study was conducted under the coordination of REBREPOM, the Brazilian Network for Studies of PD. The meeting of these experts took place in October 2013, at L’Hotel Port Bay in São Paulo, Brazil. In August 2014, the text was reassessed and updated. Given the rarity of PD and limited high-impact publications, experts submitted their views.
RESUMO A doença de Pompe (DP) é uma doença grave, potencialmente letal, devida ao depósito de glicogênio na fibra muscular e ativação de vias autofágicas. Tratamento promissor para a DP é a reposição enzimática com a enzima recombinante humana alfa-glicosidase ácida (rhAGA -Myozyme®). A necessidade de organizar uma propedêutica diagnóstica, sistematizar o seguimento clínico e sedimentar as novas recomendações terapêuticas tornaram-se vitais à medida que o tratamento permite uma maior longevidade aos pacientes. Uma força-tarefa de clínicos experientes no manejo da DP foi constituída para elaborar um protocolo para o diagnóstico, acompanhamento clínico, tratamento, aconselhamento genético, entre outras considerações voltadas ao paciente adulto. O estudo foi realizado sob a coordenação da Rede Brasileira de Estudos da Doença de Pompe (REBREPOM). Diante da raridade da DP e escassez de trabalhos de alto impacto de evidência científica, os especialistas emitiram suas opiniões.
Asunto(s)
Humanos , Adolescente , Adulto , Enfermedad del Almacenamiento de Glucógeno Tipo II/diagnóstico , Enfermedad del Almacenamiento de Glucógeno Tipo II/genética , Enfermedad del Almacenamiento de Glucógeno Tipo II/tratamiento farmacológico , Guías de Práctica Clínica como Asunto , alfa-Glucosidasas/uso terapéutico , Terapia de Reemplazo Enzimático , Examen Físico/métodos , Diagnóstico DiferencialRESUMEN
Pompe disease (PD) is a potentially lethal illness involving irreversible muscle damage resulting from glycogen storage in muscle fiber and activation of autophagic pathways. A promising therapeutic perspective for PD is enzyme replacement therapy (ERT) with the human recombinant enzyme acid alpha-glucosidase (Myozyme®). The need to organize a diagnostic flowchart, systematize clinical follow-up, and establish new therapeutic recommendations has become vital, as ERT ensures greater patient longevity. A task force of experienced clinicians outlined a protocol for diagnosis, monitoring, treatment, genetic counseling, and rehabilitation for PD patients. The study was conducted under the coordination of REBREPOM, the Brazilian Network for Studies of PD. The meeting of these experts took place in October 2013, at L'Hotel Port Bay in São Paulo, Brazil. In August 2014, the text was reassessed and updated. Given the rarity of PD and limited high-impact publications, experts submitted their views.
Asunto(s)
Terapia de Reemplazo Enzimático , Enfermedad del Almacenamiento de Glucógeno Tipo II , Guías de Práctica Clínica como Asunto , alfa-Glucosidasas/uso terapéutico , Adolescente , Adulto , Diagnóstico Diferencial , Enfermedad del Almacenamiento de Glucógeno Tipo II/diagnóstico , Enfermedad del Almacenamiento de Glucógeno Tipo II/tratamiento farmacológico , Enfermedad del Almacenamiento de Glucógeno Tipo II/genética , Humanos , Examen Físico/métodosRESUMEN
OBJECTIVE: To evaluate whether very early treatment in our patients would result in better clinical outcomes and to compare these data with other infantile-onset Pompe disease (IOPD) cohort studies. METHODS: In this nationwide program, 669,797 newborns were screened for Pompe disease. We diagnosed IOPD in 14 of these newborns, and all were treated and followed in our hospital. RESULTS: After 2010, the mean age at first enzyme-replacement therapy (ERT) was 11.92 days. Our patients had better biological, physical, and developmental outcomes and lower anti-rh acid α-glucosidase antibodies after 2 years of treatment, even compared with one group that began ERT just 10 days later than our cohort. No patient had a hearing disorder or abnormal vision. The mean age for independent walking was 11.6 ± 1.3 months, the same age as normal children. CONCLUSIONS: ERT for patients with IOPD should be initiated as early as possible before irreversible damage occurs. Our results indicate that early identification of patients with IOPD allows for the very early initiation of ERT. Starting ERT even a few days earlier may lead to better patient outcomes.
Asunto(s)
Intervención Médica Temprana , Terapia de Reemplazo Enzimático , Glucano 1,4-alfa-Glucosidasa/uso terapéutico , Enfermedad del Almacenamiento de Glucógeno Tipo II/tratamiento farmacológico , Estudios de Cohortes , Femenino , Humanos , Lactante , Recién Nacido , Masculino , Factores de Tiempo , Resultado del TratamientoRESUMEN
Si bien utilizar alfaglucosidasa genera beneficios a los pacientes, estos beneficios no curan la enfermedad. Se demostró mejoría en habilidades motoras, disminución de cardiomegalia, mejora en función cardíaca, mejora anormalidad de conducción, mejora cardiopatía. De la misma forma, reduce el riesgo de ventilación invasiva y de cualquier ventilación, reduce el riesgo de morir y mejora la sobrevida. Con respecto a la seguridad, se reportan reacciones asociadas a la infusión y los efectos adversos son mínimos y pueden ser manejados. Se recomienda cubrir con generación de evidencia.(AU)
Asunto(s)
Humanos , Enfermedad del Almacenamiento de Glucógeno Tipo II/diagnóstico , Enfermedad del Almacenamiento de Glucógeno Tipo II/tratamiento farmacológico , alfa-Glucosidasas/uso terapéutico , Evaluación de la Tecnología Biomédica , Resultado del TratamientoRESUMEN
OBJECTIVE: To determine the benefit of newborn screening for the long-term prognosis of patients with classic infantile-onset Pompe disease (IOPD). STUDY DESIGN: A cohort of patients with classic IOPD were diagnosed by newborn screening, treated with recombinant human acid α-glucosidase (rhGAA), and followed prospectively. Outcome measurements included survival, left ventricular mass, serum creatinine kinase, motor function, mental development, and systemic manifestations. RESULTS: Ten patients who presented with left ventricular hypertrophy at diagnosis received rhGAA infusions starting at a median age of 16 days (6-34 days). All patients were cross-reactive immunologic material-positive. After a median treatment time of 63 months (range 28-90 months), all could walk independently, and none required mechanical ventilation. All patients had motor capability sufficient for participating in daily activities, but muscle weakness over the pelvic girdle appeared gradually after 2 years of age. Ptosis was present in one-half of the patients, and speech disorders were common. Anti-rhGAA antibody titers were low (median maximal titer value 1:1600, range: undetectable â¼ 1:12,800). CONCLUSION: By studying patients treated since birth who have no significant anti-rhGAA antibody interference, this prospective study demonstrates that the efficacy of rhGAA therapy is high and consistent for the treatment of classic IOPD. This study also exposes limitations of rhGAA treatment. The etiology of the manifestations in these early-treated patients will require further study.
Asunto(s)
Enfermedad del Almacenamiento de Glucógeno Tipo II/diagnóstico , Tamizaje Neonatal/métodos , alfa-Glucosidasas/uso terapéutico , Edad de Inicio , Femenino , Estudios de Seguimiento , Enfermedad del Almacenamiento de Glucógeno Tipo II/tratamiento farmacológico , Enfermedad del Almacenamiento de Glucógeno Tipo II/epidemiología , Humanos , Incidencia , Lactante , Recién Nacido , Masculino , Pronóstico , Estudios Prospectivos , Proteínas Recombinantes , Tasa de Supervivencia/tendencias , Taiwán/epidemiología , Factores de TiempoRESUMEN
OBJETIVO: Realizar avaliação de eficácia e segurança do medicamento alfa-alglicosidase no tratamento da doença de Pompe infantil e tardia, a fim de auxiliar na decisão judicial acerca de seu fornecimento pelo Sistema Único de Saúde. INTRODUÇÃO: A alfa-glicosidase é uma enzima humana que auxilia na metabolização do glicogênio dentro de uma organela celular chamada lisossomo. Essa enzima produzida pela técnica do DNA recombinante é utilizada na terapia de reposição enzimática na doença de Pompe, uma doença rara que também é conhecida como doença de armazenamento de glicogênio tipo II (MICROMEDEX, 2014), e que recebe o código E74.0 na décima versão da Classificação Internacional de Doenças. SITUAÇÃO - PROBLEMA: O medicamento composto pela enzima alfa-alglicosidase, nome comercial Myozyme®, é utilizado para o tratamento de uma doença rara denominada doença de Pompe. Este medicamento não é disponibilizado atualmente pelo Sistema Único de Saúde. Foi solicitado ao CCATES que revisasse as evidências científicas sobre este medicamento no tratamento da doença de Pompe para auxiliar na decisão sobre seu fornecimento ou não pelo SUS. METODOLOGIA DE BUSCA DA LITERATURA: Para a condução dessa Nota Técnica buscou-se estudos científicos publicados e indexados na base de dados eletrônica PUBMED. Adicionalmente, foram consultados a base de dados MICROMEDEX e o website da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), bem como os websites das associações de familiares e pacientes para a doença de Pompe. TRATAMENTO: Até recentemente, não havia nenhum tratamento específico para a doença de Pompe, além de cuidados de suporte. Dietas ricas em proteínas e medicamentos ß-agonistas, como albuterol, têm sido utilizados por oferecer benefícios limitados em alguns indivíduos. Epinefrina e glucagon, que aumentam a quebra de glicogênio fora do lisossomo, também têm sido tentadas, sem benefício terapêutico. O transplante de medula óssea e o transplante de coração também não apresentaram benefícios nas poucas experiências existentes (KISHNANI et al., 2006). DISCUSSÃO E CONCLUSÃO: A doença de Pompe é uma doença rara cujo único tratamento específico disponível atualmente é a terapia de reposição enzimática. As evidências científicas sobre a reposição alfa-alglicosidade são escassas e utilizam placebo como comparador, já que não há alternativa terapêutica para tratar estes pacientes. Ressalta-se que para doenças raras, tal qual a doença de Pompe, a produção de evidências científicas mais robustas é dificultada tanto pelo baixo número de pacientes acometidos como pelas questões éticas relacionadas ao tratamento comparador. Essas e outras limitações dificultam a condução e a interpretação dos resultados de estudos de custo-efetividade, geralmente empregados para avaliação de incorporação pelo Sistema Único de Saúde. Internacionalmente, as políticas para tratamento de doenças raras têm indicado a adoção de critérios menos rígidos para a incorporação dos medicamentos, considerando as incertezas do tratamento em populações muitas vezes heterogêneas. Na França, por exemplo, de 25 solicitações para incorporação apenas 13 incluíram um ensaio clínico randomizado (ISKROV, 2014). Entretanto, as políticas e as medidas para o cuidado destes pacientes variam entre os países e envolvem desde a publicação de protocolos clínicos e diretrizes terapêuticas, a facilitação para registro dos medicamentos, o incentivo à pesquisa e desenvolvimento, a garantia de exclusividade de mercado por determinado período, dentre outras (INTERFARMA, 2013). A terapia de reposição enzimática não representa a cura da doença, entretanto o estudo incluído nesta Nota Técnica demostrou ganho de sobrevida com o uso da terapia para pacientes que apresentam a forma infantil da doença de Pompe. Considerando que não há opção de tratamento, sugere-se que os pacientes que recebam a alfa-alglicosidase sejam monitorados pelos prescritores e pela equipe multiprofissional dos centros de referências para doenças raras para verificar a evolução dos casos e decidir sobre a manutenção ou suspensão do tratamento. Inclusive, as informações destes pacientes e as respostas obtidas poderiam constituir um banco de dados nacional para avaliação da efetividade deste medicamento e para auxiliar na decisão sobre a sua incorporação no Sistema Único de Saúde. Já com relação à doença de Pompe tardia, a terapia de reposição enzimática parece não aumentar a sobrevida dos pacientes de forma significativa. O único estudo incluído na Nota Técnica que avaliou a sobrevida mostrou que em até nove anos de acompanhamento os pacientes tratados têm uma chance 59% menor de morrer. Em uma análise posterior os autores afirmaram que seriam necessários oito anos em terapia de reposição enzimática para se obter um ano a mais de vida. Segundo a estimativa de gastos apresentada nessa Nota Técnica, oito anos de terapia corresponderiam a um custo de mais de R$6.5 milhões por paciente. Já na revisão sistemática incluída foi demonstrado não haver benefício do uso desta terapia em longo prazo. A terapia de reposição enzimática parece ter menos efeito no grupo de pacientes com doença de Pompe tardia que em pacientes portadores da forma infantil e acarreta alto custo de tratamento. Dessa forma, são necessários mais estudos e informações para auxiliar na formulação de recomendações sobre seu uso nos pacientes com a forma tardia da doença.
Asunto(s)
Humanos , alfa-Glucosidasas/uso terapéutico , Terapia de Reemplazo Enzimático , Enfermedad del Almacenamiento de Glucógeno Tipo II/tratamiento farmacológico , Análisis Costo-Beneficio , Decisiones Judiciales , Evaluación de la Tecnología Biomédica , Sistema Único de SaludRESUMEN
OBJECTIVE: To evaluate whether B-cell depletion before enzyme replacement therapy (ERT) initiation can block acid alpha-glucosidase (GAA) antibody responses and improve clinical outcomes. STUDY DESIGN: Six subjects with Pompe disease (including 4 cross-reacting immunologic material-negative infants) aged 2-8 months received rituximab and sirolimus or mycophenolate before ERT. Four subjects continued to receive sirolimus, rituximab every 12 weeks, and intravenous immunoglobulin monthly for the duration of ERT. Sirolimus trough levels, IgG, CD3, CD4, CD8, CD19, CD20, N-terminal pro-brain natriuretic peptide, creatine kinase, creatine kinase-MB, C-reactive protein, platelets, alkaline phosphatase, gamma-glutamyl transferase, aspartate aminotransferase, and alanine aminotransferase were measured regularly. RESULTS: Immunomodulation achieved B-cell depletion without adverse effects. After 17-36 months of rituximab, sirolimus and ERT, all subjects lacked antibodies against GAA, 4 continued to gain motor milestones, yet 2 progressed to require invasive ventilation. The absence of infusion-associated reactions allowed the use of accelerated infusion rates. CONCLUSION: B-cell depletion and T-cell immunomodulation in infants naïve to ERT was accomplished safely and eliminated immune responses against GAA, thereby optimizing clinical outcome; however, this approach did not necessarily influence sustained independent ventilation. Importantly, study outcomes support the initiation of immunomodulation before starting ERT, because the study regimen allowed for prompt initiation of treatment.
Asunto(s)
Anticuerpos Monoclonales de Origen Murino/uso terapéutico , Terapia de Reemplazo Enzimático , Enfermedad del Almacenamiento de Glucógeno Tipo II/tratamiento farmacológico , Inmunosupresores/uso terapéutico , Ácido Micofenólico/análogos & derivados , Sirolimus/uso terapéutico , alfa-Glucosidasas/uso terapéutico , Antígenos CD/sangre , Autoanticuerpos/sangre , Linfocitos B/metabolismo , Biomarcadores/sangre , Esquema de Medicación , Quimioterapia Combinada , Ensayo de Inmunoadsorción Enzimática , Femenino , Citometría de Flujo , Enfermedad del Almacenamiento de Glucógeno Tipo II/enzimología , Enfermedad del Almacenamiento de Glucógeno Tipo II/inmunología , Humanos , Inmunoglobulina G/sangre , Inmunoglobulinas Intravenosas/uso terapéutico , Lactante , Masculino , Ácido Micofenólico/uso terapéutico , Rituximab , Resultado del Tratamiento , alfa-Glucosidasas/inmunologíaRESUMEN
INTRODUCTION: Pompe disease is a progressive and debilitating neuromuscular disorder that presents with a heterogeneous array of signs and symptoms including proximal muscle weakness, respiratory insufficiency, and/or elevated creatine kinase levels. It mimics other neuromuscular disorders, making its diagnosis challenging and often significantly delayed, thereby increasing morbidity and early mortality of the disease. METHODS: Three Pompe disease patients are discussed to highlight the challenging path to diagnosis and the common cluster of symptoms that could lead to timely and accurate diagnosis. RESULTS: After significant delays in diagnosis, Pompe disease was diagnosed on the basis of the pattern of proximal weakness. CONCLUSIONS: Suspicion and recognition of the characteristic symptoms of Pompe disease may improve both the timing and accuracy of the diagnosis, which will improve clinical outcomes and minimize disease progression.