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Design, synthesis and antitrypanosomatid activity of 2-nitroimidazole-3,5-disubstituted isoxazole compounds based on benznidazole.
Carvalho, Diego B; Costa, Pedro A N; Portapilla, Gisele B; das Neves, Amarith R; Shiguemoto, Cristiane Y K; Pelizaro, Bruno I; Silva, Fernanda; Piranda, Eliane M; Arruda, Carla C P; Gaspari, Priscyla D M; Cardoso, Iara A; Luccas, Pedro H; Nonato, M Cristina; Lopes, Norberto P; de Albuquerque, Sergio; Baroni, Adriano C M.
Afiliação
  • Carvalho DB; Laboratório de Síntese e Química Medicinal (LASQUIM), Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Alimentos e Nutrição, Universidade Federal de Mato Grossso do Sul- UFMS, Campo Grande, Mato Grosso do Sul, CEP 79051-470, Brazil.
  • Costa PAN; Laboratório de Síntese e Química Medicinal (LASQUIM), Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Alimentos e Nutrição, Universidade Federal de Mato Grossso do Sul- UFMS, Campo Grande, Mato Grosso do Sul, CEP 79051-470, Brazil; Laboratório de Parasitologia Humana, Instituto de Biociências, Universidade Fed
  • Portapilla GB; Departamento de Análises Clínicas, Toxicológicas e Bromatológicas, Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto - Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, São Paulo, CEP 14040-900, Brazil.
  • das Neves AR; Laboratório de Síntese e Química Medicinal (LASQUIM), Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Alimentos e Nutrição, Universidade Federal de Mato Grossso do Sul- UFMS, Campo Grande, Mato Grosso do Sul, CEP 79051-470, Brazil; Laboratório de Parasitologia Humana, Instituto de Biociências, Universidade Fed
  • Shiguemoto CYK; Laboratório de Síntese e Química Medicinal (LASQUIM), Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Alimentos e Nutrição, Universidade Federal de Mato Grossso do Sul- UFMS, Campo Grande, Mato Grosso do Sul, CEP 79051-470, Brazil.
  • Pelizaro BI; Laboratório de Síntese e Química Medicinal (LASQUIM), Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Alimentos e Nutrição, Universidade Federal de Mato Grossso do Sul- UFMS, Campo Grande, Mato Grosso do Sul, CEP 79051-470, Brazil.
  • Silva F; Laboratório de Parasitologia Humana, Instituto de Biociências, Universidade Federal de Mato Grossso do Sul- UFMS, Campo Grande, Mato Grosso do Sul, CEP 79070-900, Brazil.
  • Piranda EM; Laboratório de Parasitologia Humana, Instituto de Biociências, Universidade Federal de Mato Grossso do Sul- UFMS, Campo Grande, Mato Grosso do Sul, CEP 79070-900, Brazil.
  • Arruda CCP; Laboratório de Parasitologia Humana, Instituto de Biociências, Universidade Federal de Mato Grossso do Sul- UFMS, Campo Grande, Mato Grosso do Sul, CEP 79070-900, Brazil.
  • Gaspari PDM; Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Avenida do Café s/n Monte Alegre, CEP 14040-903, Ribeirão Preto, SP, Brazil.
  • Cardoso IA; Laboratório de Cristalografia de Proteínas, Departamento de Ciências BioMoleculares, Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Avenida do Café s/n Monte Alegre, CEP 14040-903, Ribeirão Preto, SP, Brazil.
  • Luccas PH; Laboratório de Cristalografia de Proteínas, Departamento de Ciências BioMoleculares, Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Avenida do Café s/n Monte Alegre, CEP 14040-903, Ribeirão Preto, SP, Brazil.
  • Nonato MC; Laboratório de Cristalografia de Proteínas, Departamento de Ciências BioMoleculares, Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Avenida do Café s/n Monte Alegre, CEP 14040-903, Ribeirão Preto, SP, Brazil.
  • Lopes NP; Núcleo de Pesquisas em Produtos Naturais e Sintéticos, Departamento de Ciências Biomoleculares, Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Avenida do Café s/n Monte Alegre, Ribeirão Preto, SP, CEP 14040-903, Brazil.
  • de Albuquerque S; Departamento de Análises Clínicas, Toxicológicas e Bromatológicas, Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto - Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, São Paulo, CEP 14040-900, Brazil.
  • Baroni ACM; Laboratório de Síntese e Química Medicinal (LASQUIM), Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Alimentos e Nutrição, Universidade Federal de Mato Grossso do Sul- UFMS, Campo Grande, Mato Grosso do Sul, CEP 79051-470, Brazil. Electronic address: adriano.baroni@ufms.br.
Eur J Med Chem ; 260: 115451, 2023 Nov 15.
Article em En | MEDLINE | ID: mdl-37573209
Chagas disease and leishmaniasis are neglected diseases of high priority as a public health problem. Pharmacotherapy is based on the administration of a few drugs, which exhibit hazardous adverse effects and toxicity to the patients. Thus, the search for new antitrypanosomatid drugs is imperative to overcome the limitations of the treatments. In this work, 46 2-nitroimidazole 3,5-disubstituted isoxazole compounds were synthesized in good yields by [3 + 2] cycloaddition reaction between terminal acetylene (propargyl-2-nitroimidazole) and chloro-oximes. The compounds were non-toxic to LLC-MK2 cells. Compounds 30, 35, and 44 showed in vitro antichagasic activity, 15-fold, 12-fold, and 10-fold, respectively, more active than benznidazole (BZN). Compounds 30, 35, 44, 45, 53, and 61 acted as substrates for the TcNTR enzyme, indicating that this might be one of the mechanisms of action involved in their antiparasitic activity. Piperazine series and 4-monosubstituted compounds were potent against T. cruzi parasites. Besides the in vitro activity observed in compound 45, the in vivo assay showed that the compound only reduced the parasitemia levels by the seventh-day post-infection (77%, p > 0.001) compared to the control group. However, 45 significantly reduced the parasite load in cardiac tissue (p < 0.01) 11 days post-infection. Compounds 49, 52, and 54 showed antileishmanial activity against intracellular amastigotes of Leishmania (L.) amazonensis at the same range as amphotericin B. These findings highlight the antitrypanosomatid properties of 2-nitroimidazole 3,5-disubstituted isoxazole compounds and the possibility in using them as antitrypanosomatid agents in further studies.
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Texto completo: 1 Coleções: 01-internacional Base de dados: MEDLINE Assunto principal: Trypanosoma cruzi / Doença de Chagas / Nitroimidazóis / Antiprotozoários Limite: Humans Idioma: En Revista: Eur J Med Chem Ano de publicação: 2023 Tipo de documento: Article País de afiliação: Brasil País de publicação: França
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Texto completo: 1 Coleções: 01-internacional Base de dados: MEDLINE Assunto principal: Trypanosoma cruzi / Doença de Chagas / Nitroimidazóis / Antiprotozoários Limite: Humans Idioma: En Revista: Eur J Med Chem Ano de publicação: 2023 Tipo de documento: Article País de afiliação: Brasil País de publicação: França