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Novel inhibitors of human glucose-6-phosphate dehydrogenase (HsG6PD) affect the activity and stability of the protein.
Ramírez-Nava, Edson Jiovany; Hernández-Ochoa, Beatriz; Navarrete-Vázquez, Gabriel; Arreguín-Espinosa, Roberto; Ortega-Cuellar, Daniel; González-Valdez, Abigail; Martínez-Rosas, Víctor; Morales-Luna, Laura; Martínez-Miranda, Josué; Sierra-Palacios, Edgar; Rocha-Ramírez, Luz María; De Franceschi, Lucia; Marcial-Quino, Jaime; Gómez-Manzo, Saúl.
Afiliação
  • Ramírez-Nava EJ; Laboratorio de Bioquímica Genética, Instituto Nacional de Pediatría, Secretaría de Salud, Ciudad de México 04530, Mexico; Posgrado en Ciencias Biológicas, Universidad Nacional Autónoma de México, 04510 Ciudad de México, Mexico.
  • Hernández-Ochoa B; Laboratorio de Inmunoquímica, Hospital Infantil de México Federico Gómez, Secretaría de Salud, Ciudad de México 06720, Mexico; Programa de Posgrado en Biomedicina y Biotecnología Molecular, Escuela Nacional de Ciencias Biológicas, Instituto Politécnico Nacional, Ciudad de México 11340, Mexico.
  • Navarrete-Vázquez G; Facultad de Farmacia, Universidad Autónoma del Estado de Morelos, Av. Universidad 1001, Chamilpa, Cuernavaca, Morelos 62209, Mexico.
  • Arreguín-Espinosa R; Departamento de Química de Biomacromoléculas, Instituto de Química, Universidad Nacional Autónoma de México, Ciudad de México 04510, Mexico.
  • Ortega-Cuellar D; Laboratorio de Nutrición Experimental, Instituto Nacional de Pediatría, 04530 Secretaría de Salud, Mexico.
  • González-Valdez A; Departamento de Biología Molecular y Biotecnología, Instituto de Investigaciones Biomédicas, Universidad Nacional Autónoma de México, Ciudad de México 04510, Mexico.
  • Martínez-Rosas V; Laboratorio de Bioquímica Genética, Instituto Nacional de Pediatría, Secretaría de Salud, Ciudad de México 04530, Mexico; Programa de Posgrado en Biomedicina y Biotecnología Molecular, Escuela Nacional de Ciencias Biológicas, Instituto Politécnico Nacional, Ciudad de México 11340, Mexico.
  • Morales-Luna L; Laboratorio de Bioquímica Genética, Instituto Nacional de Pediatría, Secretaría de Salud, Ciudad de México 04530, Mexico; Posgrado en Ciencias Biológicas, Universidad Nacional Autónoma de México, 04510 Ciudad de México, Mexico.
  • Martínez-Miranda J; Facultad de Farmacia, Universidad Autónoma del Estado de Morelos, Av. Universidad 1001, Chamilpa, Cuernavaca, Morelos 62209, Mexico.
  • Sierra-Palacios E; Colegio de Ciencias y Humanidades, Plantel Casa Libertad, Universidad Autónoma de la Ciudad de México, Ciudad de México 09620, Mexico.
  • Rocha-Ramírez LM; Unidad de Investigación en Enfermedades Infecciosas, Hospital Infantil de México Federico Gómez, Secretaría de Salud Dr. Márquez No. 162, Col Doctores, Delegación Cuauhtémoc, Ciudad de México 06720, Mexico.
  • De Franceschi L; Department of Medicine, University of Verona and AOUI Verona, Policlinico GB Rossi, Verona, Italy.
  • Marcial-Quino J; Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (CONACYT), Instituto Nacional de Pediatría, Secretaría de Salud, Ciudad de México 04530, Mexico. Electronic address: jmarcialq@ciencias.unam.mx.
  • Gómez-Manzo S; Laboratorio de Bioquímica Genética, Instituto Nacional de Pediatría, Secretaría de Salud, Ciudad de México 04530, Mexico. Electronic address: saulmanzo@ciencias.unam.mx.
Biochim Biophys Acta Gen Subj ; 1865(3): 129828, 2021 03.
Article em En | MEDLINE | ID: mdl-33347959
BACKGROUND: The pentose phosphate pathway (PPP) has received significant attention because of the role of NADPH and R-5-P in the maintenance of cancer cells, which are necessary for the synthesis of fatty acids and contribute to uncontrollable proliferation. The HsG6PD enzyme is the rate-limiting step in the oxidative branch of the PPP, leading to an increase in the expression levels in tumor cells; therefore, the protein has been proposed as a target for the development of new molecules for use in cancer. METHODS: Through in vitro studies, we assayed the effects of 55 chemical compounds against recombinant HsG6PD. Here, we present the kinetic characterization of four new HsG6PD inhibitors as well as their functional and structural effects on the protein. Furthermore, molecular docking was performed to determine the interaction of the best hits with HsG6PD. RESULTS: Four compounds, JMM-2, CCM-4, CNZ-3, and CNZ-7, were capable of reducing HsG6PD activity and showed noncompetitive and uncompetitive inhibition. Moreover, experiments using circular dichroism and fluorescence spectroscopy showed that the molecules affect the structure (secondary and tertiary) of the protein as well as its thermal stability. Computational docking analysis revealed that the interaction of the compounds with the protein does not occur at the active site. CONCLUSIONS: We identified two new compounds (CNZ-3 and JMM-2) capable of inhibiting HsG6PD that, compared to other previously known HsG6PD inhibitors, showed different mechanisms of inhibition. GENERAL SIGNIFICANCE: Screening of new inhibitors for HsG6PD with a future pharmacological approach for the study and treatment of cancer.
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Texto completo: 1 Coleções: 01-internacional Base de dados: MEDLINE Assunto principal: Inibidores Enzimáticos / Bibliotecas de Moléculas Pequenas / Glucosefosfato Desidrogenase Limite: Humans Idioma: En Revista: Biochim Biophys Acta Gen Subj Ano de publicação: 2021 Tipo de documento: Article País de afiliação: México País de publicação: Holanda
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Texto completo: 1 Coleções: 01-internacional Base de dados: MEDLINE Assunto principal: Inibidores Enzimáticos / Bibliotecas de Moléculas Pequenas / Glucosefosfato Desidrogenase Limite: Humans Idioma: En Revista: Biochim Biophys Acta Gen Subj Ano de publicação: 2021 Tipo de documento: Article País de afiliação: México País de publicação: Holanda