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Binding and structural analyses of potent inhibitors of the human Ca2+/calmodulin dependent protein kinase kinase 2 (CAMKK2) identified from a collection of commercially-available kinase inhibitors.
Profeta, Gerson S; Dos Reis, Caio V; Santiago, André da S; Godoi, Paulo H C; Fala, Angela M; Wells, Carrow I; Sartori, Roger; Salmazo, Anita P T; Ramos, Priscila Z; Massirer, Katlin B; Elkins, Jonathan M; Drewry, David H; Gileadi, Opher; Couñago, Rafael M.
Afiliação
  • Profeta GS; Centro de Química Medicinal (CQMED), Centro de Biologia Molecular e Engenharia Genética (CBMEG), Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), Campinas, SP, 13083-875, Brazil.
  • Dos Reis CV; Structural Genomics Consortium, Departamento de Genética e Evolução, Instituto de Biologia, UNICAMP, Campinas, SP, 13083-886, Brazil.
  • Santiago ADS; Centro de Química Medicinal (CQMED), Centro de Biologia Molecular e Engenharia Genética (CBMEG), Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), Campinas, SP, 13083-875, Brazil.
  • Godoi PHC; Structural Genomics Consortium, Departamento de Genética e Evolução, Instituto de Biologia, UNICAMP, Campinas, SP, 13083-886, Brazil.
  • Fala AM; Centro de Química Medicinal (CQMED), Centro de Biologia Molecular e Engenharia Genética (CBMEG), Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), Campinas, SP, 13083-875, Brazil.
  • Wells CI; Structural Genomics Consortium, Departamento de Genética e Evolução, Instituto de Biologia, UNICAMP, Campinas, SP, 13083-886, Brazil.
  • Sartori R; Centro de Química Medicinal (CQMED), Centro de Biologia Molecular e Engenharia Genética (CBMEG), Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), Campinas, SP, 13083-875, Brazil.
  • Salmazo APT; Structural Genomics Consortium, Departamento de Genética e Evolução, Instituto de Biologia, UNICAMP, Campinas, SP, 13083-886, Brazil.
  • Ramos PZ; Centro de Química Medicinal (CQMED), Centro de Biologia Molecular e Engenharia Genética (CBMEG), Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), Campinas, SP, 13083-875, Brazil.
  • Massirer KB; Structural Genomics Consortium, Departamento de Genética e Evolução, Instituto de Biologia, UNICAMP, Campinas, SP, 13083-886, Brazil.
  • Elkins JM; Structural Genomics Consortium, UNC Eshelman School of Pharmacy, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC, 27599, USA.
  • Drewry DH; Structural Genomics Consortium, Departamento de Genética e Evolução, Instituto de Biologia, UNICAMP, Campinas, SP, 13083-886, Brazil.
  • Gileadi O; Structural Genomics Consortium, Departamento de Genética e Evolução, Instituto de Biologia, UNICAMP, Campinas, SP, 13083-886, Brazil.
  • Couñago RM; Centro de Química Medicinal (CQMED), Centro de Biologia Molecular e Engenharia Genética (CBMEG), Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), Campinas, SP, 13083-875, Brazil.
Sci Rep ; 9(1): 16452, 2019 11 11.
Article em En | MEDLINE | ID: mdl-31712618
Calcium/Calmodulin-dependent Protein Kinase Kinase 2 (CAMKK2) acts as a signaling hub, receiving signals from various regulatory pathways and decoding them via phosphorylation of downstream protein kinases - such as AMPK (AMP-activated protein kinase) and CAMK types I and IV. CAMKK2 relevance is highlighted by its constitutive activity being implicated in several human pathologies. However, at present, there are no selective small-molecule inhibitors available for this protein kinase. Moreover, CAMKK2 and its closest human homolog, CAMKK1, are thought to have overlapping biological roles. Here we present six new co-structures of potent ligands bound to CAMKK2 identified from a library of commercially-available kinase inhibitors. Enzyme assays confirmed that most of these compounds are equipotent inhibitors of both human CAMKKs and isothermal titration calorimetry (ITC) revealed that binding to some of these molecules to CAMKK2 is enthalpy driven. We expect our results to advance current efforts to discover small molecule kinase inhibitors selective to each human CAMKK.
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Texto completo: 1 Coleções: 01-internacional Base de dados: MEDLINE Assunto principal: Inibidores de Proteínas Quinases / Quinase da Proteína Quinase Dependente de Cálcio-Calmodulina Limite: Animals / Humans Idioma: En Revista: Sci Rep Ano de publicação: 2019 Tipo de documento: Article País de afiliação: Brasil País de publicação: Reino Unido
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Texto completo: 1 Coleções: 01-internacional Base de dados: MEDLINE Assunto principal: Inibidores de Proteínas Quinases / Quinase da Proteína Quinase Dependente de Cálcio-Calmodulina Limite: Animals / Humans Idioma: En Revista: Sci Rep Ano de publicação: 2019 Tipo de documento: Article País de afiliação: Brasil País de publicação: Reino Unido