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Functional contribution of the transcription factor ATF4 to the pathogenesis of amyotrophic lateral sclerosis.
Matus, Soledad; Lopez, Estefanía; Valenzuela, Vicente; Nassif, Melissa; Hetz, Claudio.
Afiliação
  • Matus S; Neurounion Biomedical Foundation, Santiago, Chile. soledad.matus@neurounion.com
PLoS One ; 8(7): e66672, 2013.
Article em En | MEDLINE | ID: mdl-23874395
Endoplasmic reticulum (ER) stress represents an early pathological event in amyotrophic lateral sclerosis (ALS). ATF4 is a key ER stress transcription factor that plays a role in both adaptation to stress and the activation of apoptosis. Here we investigated the contribution of ATF4 to ALS. ATF4 deficiency reduced the rate of birth of SOD1(G86R) transgenic mice. The fraction of ATF4(-/-)-SOD1(G85R) transgenic mice that were born are more resistant to develop ALS, leading to delayed disease onset and prolonged life span. ATF4 deficiency completely attenuated the induction of pro-apoptotic genes, including BIM and CHOP, and also led to quantitative changes in the ER protein homeostasis network. Unexpectedly, ATF4 deficiency enhanced mutant SOD1 aggregation at the end stage of the disease. Studies in the motoneuron cell line NSC34 demonstrated that knocking down ATF4 enhances mutant SOD1 aggregation possibly due to alteration in the redox status of the cell. Our results support a functional role of ATF4 in ALS, offering a novel target for disease intervention.
Assuntos

Texto completo: 1 Coleções: 01-internacional Base de dados: MEDLINE Assunto principal: Regulação da Expressão Gênica / Fator 4 Ativador da Transcrição / Estresse do Retículo Endoplasmático / Esclerose Lateral Amiotrófica Tipo de estudo: Etiology_studies Limite: Animals Idioma: En Revista: PLoS One Assunto da revista: CIENCIA / MEDICINA Ano de publicação: 2013 Tipo de documento: Article País de afiliação: Chile País de publicação: Estados Unidos

Texto completo: 1 Coleções: 01-internacional Base de dados: MEDLINE Assunto principal: Regulação da Expressão Gênica / Fator 4 Ativador da Transcrição / Estresse do Retículo Endoplasmático / Esclerose Lateral Amiotrófica Tipo de estudo: Etiology_studies Limite: Animals Idioma: En Revista: PLoS One Assunto da revista: CIENCIA / MEDICINA Ano de publicação: 2013 Tipo de documento: Article País de afiliação: Chile País de publicação: Estados Unidos