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The RET p.G533C mutation confers predisposition to multiple endocrine neoplasia type 2A in a Brazilian kindred and is able to induce a malignant phenotype in vitro and in vivo.
Oliveira, Mariana N L; Hemerly, Jefferson P; Bastos, André U; Tamanaha, Rosana; Latini, Flavia R M; Camacho, Cléber P; Impellizzeri, Anelise; Maciel, Rui M B; Cerutti, Janete M.
Afiliação
  • Oliveira MN; Division of Genetics, Genetic Bases of Thyroid Tumors Laboratory, Federal University of São Paulo, São Paulo, Brazil.
Thyroid ; 21(9): 975-85, 2011 Sep.
Article em En | MEDLINE | ID: mdl-21834681
BACKGROUND: We have previously described a p.G533C substitution in the rearranged during transfection (RET) oncogene in a large family with medullary thyroid carcinoma. Here, we explore the functional transforming potential of RET p.G533C mutation. METHODS: Plasmids expressing RET mutants (p.G533C and p.C634Y) and RET wild type were stable transfected into a rat thyroid cell line (PCCL3). Biological and biochemical effects of RET p.G533C were investigated both in vitro and in vivo. Moreover, we report the first case of pheochromocytoma among the RET p.G533C-carriers in this Brazilian family and explore the RET mutational status in DNA isolated from pheochromocytoma. RESULTS: Ectopic expression of RET p.G533C and p.C634Y activates RET/MAPK/ERK pathway at similar levels and significantly increased cell proliferation, compared with RET wild type. We additionally show that p.G533C increased cell viability, anchorage-independent growth, and micronuclei formation while reducing apoptosis, hallmarks of the malignant phenotype. RET p.G533C down-regulates the expression of thyroid specific genes in PCCL3. Moreover, RET p.G533C-expressing cells were able to induce liver metastasis in nude mice. Finally, we described two novel RET variants (G548V and S556T) in the DNA isolated from pheochromocytoma while they were absent in the DNA isolated from blood. CONCLUSIONS: Our in vitro and in vivo analysis indicates that this mutation confers a malignant phenotype to PCCL3 cells. These findings, in association with the report of first case of pheochromocytoma in the Brazilian kindred, suggest that this noncysteine mutation may be more aggressive than was initially considered.
Assuntos
Neoplasias das Glândulas Suprarrenais/genética; Transformação Celular Neoplásica/genética; Neoplasia Endócrina Múltipla Tipo 2a/genética; Mutação; Síndromes Neoplásicas Hereditárias/genética; Feocromocitoma/genética; Proteínas Proto-Oncogênicas c-ret/genética; Glândula Tireoide/enzimologia; Neoplasias da Glândula Tireoide/genética; Adolescente; Neoplasias das Glândulas Suprarrenais/enzimologia; Neoplasias das Glândulas Suprarrenais/patologia; Análise de Variância; Animais; Apoptose; Brasil; Carcinoma Medular/congênito; Adesão Celular; Linhagem Celular; Proliferação de Células; Sobrevivência Celular; Transformação Celular Neoplásica/metabolismo; Transformação Celular Neoplásica/patologia; Ativação Enzimática; MAP Quinases Reguladas por Sinal Extracelular/metabolismo; Feminino; Regulação Neoplásica da Expressão Gênica; Predisposição Genética para Doença; Humanos; Neoplasias Hepáticas/enzimologia; Neoplasias Hepáticas/genética; Neoplasias Hepáticas/secundário; Masculino; Camundongos; Camundongos Nus; Micronúcleos com Defeito Cromossômico; Pessoa de Meia-Idade; Neoplasia Endócrina Múltipla Tipo 2a/enzimologia; Neoplasia Endócrina Múltipla Tipo 2a/secundário; Síndromes Neoplásicas Hereditárias/enzimologia; Linhagem; Fenótipo; Feocromocitoma/enzimologia; Feocromocitoma/patologia; Fosforilação; Proteínas Proto-Oncogênicas c-ret/metabolismo; Ratos; Ratos Endogâmicos F344; Glândula Tireoide/patologia; Neoplasias da Glândula Tireoide/enzimologia; Neoplasias da Glândula Tireoide/secundário; Transfecção
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Texto completo: 1 Coleções: 01-internacional Base de dados: MEDLINE Assunto principal: Feocromocitoma / Glândula Tireoide / Síndromes Neoplásicas Hereditárias / Neoplasias da Glândula Tireoide / Transformação Celular Neoplásica / Neoplasias das Glândulas Suprarrenais / Neoplasia Endócrina Múltipla Tipo 2a / Proteínas Proto-Oncogênicas c-ret / Mutação País/Região como assunto: America do sul / Brasil Idioma: En Revista: Thyroid Assunto da revista: ENDOCRINOLOGIA Ano de publicação: 2011 Tipo de documento: Article País de afiliação: Brasil País de publicação: Estados Unidos
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