Metaloproteases do veneno de serpentes (SVMPs) são toxinas chave nos efeitos locais e sistêmicos observados em vítimas de acidentes ofídicos. Os mecanismos envolvidos na ação das SVMPs estão relacionados à hidrólise dos componentes da membrana basal (MB) dos vasos sanguíneos, bem como à sua ação direta sobre plaquetas, receptores de células endoteliais e inflamatórias, e fatores de coagulação. Algumas evidências sugerem que fatores endógenos derivados da hidrólise de MB aumentam os efeitos locais induzidos pelas SVMPs e, consequentemente, a gravidade dos acidentes ofídicos. Neste trabalho avaliamos o papel de duas SVMPs de classe P-I e P-III nomeadas Atroxlisina-Ia (ATXL) e Batroxragina (BATXH), respectivamente, isoladas do veneno de Bothrops atrox, e seus produtos de hidrólise sobre o Matrigel em modelos experimentais de inflamação. As duas toxinas induziram reação inflamatória em modelos murinos. O edema formado nas patas de camundongos após a injeção de diferentes doses das SVMPs não indicou diferença estatística entre as doses testadas nem entre as toxinas. As lesões foram semelhantes apesar da ATXL possuir massa molecular menor que BATXH. Nos testes de cinética do edema e acúmulo de leucócitos peritoneais foi utilizada a dose de 2 µg/animal. Ambas as toxinas induziram a formação de um pico de edema entre 30 min e 1 h, com aumento de 70% no tamanho das patas. ATXL e BATXH induziram aumento do influxo leucocitário a partir de 4 h após injeção intraperitoneal. Para a avaliação de possíveis mediadores inflamatórios envolvidos nestas reações, estimulamos Células Aderentes Peritoneais Murinas (MPACs) com 40 µg/mL das SVMPs ou veneno de B. atrox em diferentes períodos de tempo. A citocina TNF-α foi identificada no sobrenadante de células estimuladas com BATXH ou com veneno de B. atrox. O veneno atingiu um pico entre 2 h e 6 h com níveis de 800 pg/mL, e BATXH induziu secreção de 200 pg/mL em 4 h. O mesmo não foi observado com ATXL. Para testar a hipótese de que os peptídeos resultantes da hidrólise de MB pelas SVMPs poderiam participar do processo inflamatório, Matrigel foi incubado com as toxinas durante 1 h a 37 °C, e os produtos de hidrólise foram identificados por LC-MS/MS. Paralelamente, peptídeos resultantes desta incubação foram isolados em filtros centrífugos com corte de 10 kDa. A reação gerou diferentes fragmentos, principalmente peptídeos da Laminina. Peptídeos isolados por filtração induziram a formação de edema com aumento no tamanho das patas de 30%, e promoveram o acúmulo leucocitário na cavidade peritoneal (4-5 x 106 células/mL). Assim, os resultados sugerem que ATXL e BATXH, juntamente com peptídeos resultantes da hidrólise do Matrigel por essas proteases desempenham um papel importante na reação inflamatória observada no envenenamento por B. atrox. Geralmente, o envenenamento causa lesões locais irreversíveis, mesmo após a administração do antiveneneno. Neste contexto, apresentamos testes com dois inibidores derivados do pró-domínio da Jararagina que foram capazes de neutralizar a atividade catalítica, fibrinolítica e hemorrágica induzidas pela SVMP, indicando um possível tratamento complementar com soro antibotrópico.