Alterações gênicas em mesoteliomas maligno e importância da proteína BAP-1 para o processo tumoral / Genetic alterations in malignant mesotheliomas and the importance of BAP-1 protein for the tumoral process
São Paulo; s.n; 2021. 87 p. tab, ilus.
Thesis
em Pt
| Inca
| ID: biblio-1367751
Biblioteca responsável:
BR30.1
Localização: BR30.1
RESUMO
O asbesto apresenta grande utilidade comercial, no entanto, é o mais importante carcinógeno ocupacional. O mesotelioma maligno é o tumor mais frequente causado pela exposição ao asbesto, porém devido ao tempo de latência entre a exposição e o desenvolvimento da doença pode chegar a 30 anos, o desenvolvimento de políticas de prevenção é muito difícil. Além disso, as dificuldades de diagnóstico e ausência de terapias específicas, fazem com que este tumor tenha altas taxas de mortalidade, com sobrevida estimada em 8 meses. Estima-se que o Brasil ainda deverá observar um aumento na incidência deste tipo de tumor, resultado das décadas de exposição de trabalhadores da indústria do asbesto. Portanto, compreender os mecanismos moleculares associados ao mesotelioma maligno é fundamental para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas e de diagnóstico. O objetivo deste trabalho foi caracterizar o perfil epidemiológico dos pacientes acometidos com mesotelioma maligno atendidos na instituição, caracterizar a via de sinalização PI3K/AKT/mtor, assim como identificar as alterações gênicas em amostras de mesotelioma disponíveis. O perfil epidemiológico encontrado do portador de mesotelioma pleural maligno é homem, ECOG1, diagnosticado entre 65-74 anos, sem exposição ao asbesto, de estágio IV, tabagista, com tumor epitelioide, tratados com cirurgia e quimioterapia, sem histórico familiar de cancer, e com histórico pessoal de neoplasia, com progressão local e recidiva da doença. Enquanto o perfil do portador de mesotelioma peritonial maligno é mulher, ECOG 1, diagnosticado entre 21 e 44 anos, sem exposição ao asbesto, estádio IV, não fumante, não etilista, apresentando tumor de histologia epitelioide, tratado com quimioterapia, sem histórico familiar de câncer, sem progressão da doença e sem recidiva, e com histórico de neoplasia anterior. A partir dos dados clínicos encontramos indicativos de predominância de síndrome hereditária, relação entre expressão de BAP-1 e sobrevida global, expressão de BAP-1 e histologia dos tumores, e ausência de correlação entre a expressão de BAP-1 e a topografia do tumor. Foram coletados fragmentos de espécimes cirúrgicos de tumor de 5 pacientes para o estabelecimento de linhagens celulares. As células tumorais cultivadas apresentaram preservação de marcadores de mesotelioma como citoqueratina AE1/AE3, podoplanina e WT-1; e ativação das vias PI3K/AKT/mTOR. Destes 5 casos de mesotelioma maligno, conseguimos estabelecer com sucesso 3 linhagens celulares humana e 2 linhagens de xenoenxerto murinho. A partir do sequenciamento destas 3 linhagens encontramos 1220 alterações gênicas, dentre elas 81 inéditas e de potencialmente maligno. Encontramos também 11 alterações correspondentes com as 20 mais encontradas em mesotelioma maligno de acordo com o The Cancer Genome Atlas TCGA. Entretanto, apenas uma alteração em BAP1 foi identificada. Os resultados deste trabalho permitirão realizar futuros ensaios funcionais in vivo e in vitro para elucidar os mecanismos envolvidos no processo tumoral do mesotelioma maligno
ABSTRACT
The asbestos has great commercial utility. However, they are the most important occupational carcinogens. The malignant mesothelioma is the most common tumor caused by asbestos' exposure, however due to the latency time between exposure and the development of the disease can take up to 30 years, the development of prevention policies is very difficult. In addition, the difficulties of diagnosis and the absence of specific therapies, cause this tumor to have high mortality rates, with an estimated survival of 8 months. It is estimated that Brazil will still see an increase in the incidence of this type of tumor, as the result of decades of exposure of workers in the asbestos industry. Therefore, understanding the molecular mechanisms associated with malignant mesothelioma is essential for the development of new therapeutic and diagnostic strategies. The objective of this work was to characterize the epidemiological profile of patients affected with malignant mesothelioma treated at the institution, to characterize the PI3K/AKT/mTOR signaling pathway, as well as to identify the genetic alterations in available mesothelioma samples. The epidemiological profile found malignant pleural mesothelioma patients is male, ECOG1, diagnosed between 6574 years old, without exposure to asbestos, stage IV, smoker, with epithelioid tumor, treated with surgery and chemotherapy, without family history of cancer, and with a personal history of neoplasia, with local progression and disease recurrence. While the profile of malignant peritoneal mesothelioma patient is woman, ECOG 1, diagnosed between 21 and 44 years old, without exposure to asbestos, stage IV, nonsmoker, nonalcoholic, presenting epithelioid histology tumor, treated with chemotherapy, without family history of cancer, without progression of the disease and without recurrence, and with a history of previous neoplasia. From the clinical data we found indicative of predominance of hereditary syndrome, relationship between BAP1 expression and overall survival, BAP1 expression and tumor histology, and absence of correlation between BAP1 expression and the topography of the tumor in our cohort. Fragments of surgical specimens of tumor were collected from 5 patients for the establishment of cell lines. Cultured tumor cells showed preservation of mesothelioma markers such as cytokeratin AE1/AE3, podoplanin and WT1; and activation of PI3K/AKT/mTOR pathway. Among these 5 cases of malignant mesothelioma, we were able to successfully establish 3 human cell lines and 2 murine xenograft lines. From the sequencing of these 3 lines we found 1220 gene alterations, 81 of them were unpublished and potentially malignant. We also found 11 changes corresponding to the 20 most commonly found in malignant mesothelioma according to the TCGA. However, only one change in BAP1 was identified. The results of this study will allow future tests in vivo and in vitro to elucidate the components involved in the malignant mesothelioma tumor process.
Palavras-chave
Texto completo:
1
Base de dados:
Inca
Assunto principal:
Amianto
/
Mesotelioma Maligno
Limite:
Adult
/
Aged
/
Female
/
Humans
/
Male
Idioma:
Pt
Ano de publicação:
2021
Tipo de documento:
Thesis
País de publicação:
Brasil