Metabolites of the angiotensin II antagonist tasosartan: the importance of a second acidic group.

Ellingboe, J W; Collini, M D; Quagliato, D; Chen, J; Antane, M; Schmid, J; Hartupee, D; White, V; Park, C H; Tanikella, T; Bagli, J F

Ellingboe, J W; Collini, M D; Quagliato, D; Chen, J; Antane, M; Schmid, J; Hartupee, D; White, V; Park, C H; Tanikella, T; Bagli, J F.

Afiliación

Ellingboe JW; Divisions of Chemical Sciences, Cardiovascular and Metabolic Disorders, and Structural Biology, Wyeth-Ayerst Research, CN 8000, Princeton, New Jersey 08543, USA.

J Med Chem ; 41(22): 4251-60, 1998 Oct 22.

Article en En | MEDLINE | ID: mdl-9784100

RESUMEN

Described in this paper is the synthesis and pharmacological activity of five metabolites of the angiotensin II antagonist tasosartan (1). Of particular interest is the effect of the additional acidic group of the enol metabolite (8) on activity. As suggested by the structural-activity relationship of other angiotensin II antagonist series, a second acidic group can improve receptor binding activity but decrease in vivo activity after oral dosing. The metabolic introduction of a second acidic group in tasosartan bypasses this problem and contributes to the excellent profile of the compound. A molecular modeling study provides a rationale for the role of the enol group of 8 in AT1 receptor binding.

Asunto(s)

Angiotensina II/antagonistas & inhibidores; Modelos Moleculares; Piridonas/síntesis química; Pirimidinas/síntesis química; Pirimidinas/metabolismo; Tetrazoles/metabolismo; Administración Oral; Glándulas Suprarrenales/efectos de los fármacos; Glándulas Suprarrenales/metabolismo; Angiotensina II/metabolismo; Bloqueadores del Receptor Tipo 1 de Angiotensina II; Bloqueadores del Receptor Tipo 2 de Angiotensina II; Antagonistas de Receptores de Angiotensina; Animales; Presión Sanguínea/efectos de los fármacos; Frecuencia Cardíaca/efectos de los fármacos; Hipertensión/fisiopatología; Técnicas In Vitro; Inyecciones Intravenosas; Hígado/efectos de los fármacos; Hígado/metabolismo; Conformación Molecular; Piridonas/administración & dosificación; Piridonas/química; Piridonas/farmacología; Pirimidinas/administración & dosificación; Pirimidinas/química; Pirimidinas/farmacología; Ratas; Ratas Sprague-Dawley; Receptor de Angiotensina Tipo 1; Receptor de Angiotensina Tipo 2; Receptores de Angiotensina/metabolismo; Relación Estructura-Actividad

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Colección: 01-internacional Base de datos: MEDLINE Asunto principal: Piridonas / Pirimidinas / Tetrazoles / Angiotensina II / Modelos Moleculares Límite: Animals Idioma: En Revista: J Med Chem Asunto de la revista: QUIMICA Año: 1998 Tipo del documento: Article País de afiliación: Estados Unidos Pais de publicación: Estados Unidos

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