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Key role of the TM2-TM3 loop in calcium potentiation of the α9α10 nicotinic acetylcholine receptor.
Gallino, Sofia L; Agüero, Lucía; Boffi, Juan C; Schottlender, Gustavo; Buonfiglio, Paula; Dalamon, Viviana; Marcovich, Irina; Carpaneto, Agustín; Craig, Patricio O; Plazas, Paola V; Elgoyhen, Ana B.
Afiliación
  • Gallino SL; Instituto de Investigaciones en Ingeniería Genética y Biología Molecular ''Dr. Héctor N. Torres'' (INGEBI), Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET), Buenos Aires, Argentina.
  • Agüero L; Instituto de Investigaciones en Ingeniería Genética y Biología Molecular ''Dr. Héctor N. Torres'' (INGEBI), Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET), Buenos Aires, Argentina.
  • Boffi JC; Instituto de Investigaciones en Ingeniería Genética y Biología Molecular ''Dr. Héctor N. Torres'' (INGEBI), Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET), Buenos Aires, Argentina.
  • Schottlender G; Cell Biology and Biophysics Unit, European Molecular Biology Laboratory, Heidelberg, Germany.
  • Buonfiglio P; Epigenetics and Neurobiology Unit, European Molecular Biology Laboratory, Monterotondo, Italy.
  • Dalamon V; Instituto de Cálculo, Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, Universidad de Buenos Aires, Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET), Buenos Aires, Argentina.
  • Marcovich I; Instituto de Investigaciones en Ingeniería Genética y Biología Molecular ''Dr. Héctor N. Torres'' (INGEBI), Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET), Buenos Aires, Argentina.
  • Carpaneto A; Instituto de Investigaciones en Ingeniería Genética y Biología Molecular ''Dr. Héctor N. Torres'' (INGEBI), Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET), Buenos Aires, Argentina.
  • Craig PO; Instituto de Investigaciones en Ingeniería Genética y Biología Molecular ''Dr. Héctor N. Torres'' (INGEBI), Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET), Buenos Aires, Argentina.
  • Plazas PV; Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Tarrytown, 10591, NY, USA.
  • Elgoyhen AB; Instituto de Investigaciones en Ingeniería Genética y Biología Molecular ''Dr. Héctor N. Torres'' (INGEBI), Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET), Buenos Aires, Argentina.
Cell Mol Life Sci ; 81(1): 337, 2024 Aug 09.
Article en En | MEDLINE | ID: mdl-39120784
ABSTRACT
The α9α10 nicotinic cholinergic receptor (nAChR) is a ligand-gated pentameric cation-permeable ion channel that mediates synaptic transmission between descending efferent neurons and mechanosensory inner ear hair cells. When expressed in heterologous systems, α9 and α10 subunits can assemble into functional homomeric α9 and heteromeric α9α10 receptors. One of the differential properties between these nAChRs is the modulation of their ACh-evoked responses by extracellular calcium (Ca2+). While α9 nAChRs responses are blocked by Ca2+, ACh-evoked currents through α9α10 nAChRs are potentiated by Ca2+ in the micromolar range and blocked at millimolar concentrations. Using chimeric and mutant subunits, together with electrophysiological recordings under two-electrode voltage-clamp, we show that the TM2-TM3 loop of the rat α10 subunit contains key structural determinants responsible for the potentiation of the α9α10 nAChR by extracellular Ca2+. Moreover, molecular dynamics simulations reveal that the TM2-TM3 loop of α10 does not contribute to the Ca2+ potentiation phenotype through the formation of novel Ca2+ binding sites not present in the α9 receptor. These results suggest that the TM2-TM3 loop of α10 might act as a control element that facilitates the intramolecular rearrangements that follow ACh-evoked α9α10 nAChRs gating in response to local and transient changes of extracellular Ca2+ concentration. This finding might pave the way for the future rational design of drugs that target α9α10 nAChRs as otoprotectants.
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Texto completo: 1 Colección: 01-internacional Base de datos: MEDLINE Asunto principal: Calcio / Receptores Nicotínicos Límite: Animals Idioma: En Revista: Cell Mol Life Sci Asunto de la revista: BIOLOGIA MOLECULAR Año: 2024 Tipo del documento: Article País de afiliación: Argentina Pais de publicación: Suiza
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