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Exploring the biotransformation of N-(2-hydroxyphenyl)-2-propylpentanamide (an aryl valproic acid derivative) by CYP2C11, using in silico predictions and in vitro studies.
Mendieta-Wejebe, Jessica Elena; Silva-Trujillo, Arianna; Bello, Martiniano; Mendoza-Figueroa, Humberto L; Galindo-Alvarez, Norma Lizeth; Albores, Arnulfo; Tamay-Cach, Feliciano; Rosales-Hernández, Martha Cecilia; Romero-Castro, Aurelio; Correa-Basurto, José.
Afiliación
  • Mendieta-Wejebe JE; Laboratorio de Biofísica y Biocatálisis, Escuela Superior de Medicina, Instituto Politécnico Nacional, Ciudad de México, México.
  • Silva-Trujillo A; Laboratorio de Biofísica y Biocatálisis, Escuela Superior de Medicina, Instituto Politécnico Nacional, Ciudad de México, México.
  • Bello M; Laboratorio de Diseño y Desarrollo de Nuevos Fármacos e Innovación Biotecnológica (Laboratory for the Design and Development of New Drugs and Biotechnological Innovation), Escuela Superior de Medicina, Instituto Politécnico Nacional, Ciudad de México, México.
  • Mendoza-Figueroa HL; Laboratorio de Diseño y Desarrollo de Nuevos Fármacos e Innovación Biotecnológica (Laboratory for the Design and Development of New Drugs and Biotechnological Innovation), Escuela Superior de Medicina, Instituto Politécnico Nacional, Ciudad de México, México.
  • Galindo-Alvarez NL; Laboratorio de Diseño y Desarrollo de Nuevos Fármacos e Innovación Biotecnológica (Laboratory for the Design and Development of New Drugs and Biotechnological Innovation), Escuela Superior de Medicina, Instituto Politécnico Nacional, Ciudad de México, México.
  • Albores A; Sección de Toxicología, Centro de Investigación y de Estudios Avanzados, Instituto Politécnico Nacional, Ciudad de México, México.
  • Tamay-Cach F; Laboratorio de Investigación Bioquímica, Escuela Superior de Medicina, Instituto Politécnico Nacional, Ciudad de México, México.
  • Rosales-Hernández MC; Laboratorio de Biofísica y Biocatálisis, Escuela Superior de Medicina, Instituto Politécnico Nacional, Ciudad de México, México.
  • Romero-Castro A; División de Ciencias de la Salud, Universidad de Quintana Roo, Chetumal, México.
  • Correa-Basurto J; Laboratorio de Diseño y Desarrollo de Nuevos Fármacos e Innovación Biotecnológica (Laboratory for the Design and Development of New Drugs and Biotechnological Innovation), Escuela Superior de Medicina, Instituto Politécnico Nacional, Ciudad de México, México.
J Pharm Pharmacol ; 72(7): 938-955, 2020 Jul.
Article en En | MEDLINE | ID: mdl-32307724
OBJECTIVES: N-(2-hydroxyphenyl)-2-propylpentanamide (HO-AAVPA), a derivative of valproic acid (VPA), has been proposed as a potential anticancer agent due to its improved antiproliferative effects in some cancer cell lines. Although there is evidence that VPA is metabolized by cytochrome P450 2C11 rat isoform, HO-AAVPA CYP-mediated metabolism has not yet been fully explored. Therefore, in this work, the biotransformation of HO-AAVPA by CYP2C11 was investigated. METHODS: Kinetic parameters and spectral interaction between HO-AAVPA and CYP were evaluated using rat liver microsomes. The participation of CYP2C11 in metabolism of HO-AAVPA was confirmed by cimetidine (CIM) inhibition assay. Docking and molecular dynamics simulations coupled to MMGBSA methods were used in theoretical study. KEY FINDINGS: HO-AAVPA is metabolized by CYP enzymes (KM  = 38.94 µm), yielding a hydroxylated metabolite according to its HPLC retention time (5.4 min) and MS analysis (252.2 m/z). In addition, CIM inhibition in rat liver microsomes (Ki  = 59.23 µm) confirmed that CYP2C11 is mainly involved in HO-AAVPA metabolism. Furthermore, HO-AAVPA interacts with CYP2C11 as a type I ligand. HO-AAVPA is stabilized at the CYP2C11 ligand recognition site through a map of interactions similar to other typical CYP2C11 substrates. CONCLUSION: Therefore, rat liver CYP2C11 isoform is able to metabolize HO-AAVPA.
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Texto completo: 1 Colección: 01-internacional Base de datos: MEDLINE Asunto principal: Pentanos / Microsomas Hepáticos / Hidrocarburo de Aril Hidroxilasas / Biotransformación / Esteroide 16-alfa-Hidroxilasa / Familia 2 del Citocromo P450 / Amidas Tipo de estudio: Prognostic_studies / Risk_factors_studies Límite: Animals Idioma: En Revista: J Pharm Pharmacol Año: 2020 Tipo del documento: Article Pais de publicación: Reino Unido
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Texto completo: 1 Colección: 01-internacional Base de datos: MEDLINE Asunto principal: Pentanos / Microsomas Hepáticos / Hidrocarburo de Aril Hidroxilasas / Biotransformación / Esteroide 16-alfa-Hidroxilasa / Familia 2 del Citocromo P450 / Amidas Tipo de estudio: Prognostic_studies / Risk_factors_studies Límite: Animals Idioma: En Revista: J Pharm Pharmacol Año: 2020 Tipo del documento: Article Pais de publicación: Reino Unido