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A homozygous point mutation in the GH1 promoter (c.-223C>T) leads to reduced GH1 expression in siblings with isolated GH deficiency (IGHD).
Madeira, João L O; Jorge, Alexander A L; Martin, Regina M; Montenegro, Luciana R; Franca, Marcela M; Costalonga, Everlayny F; Correa, Fernanda A; Otto, Aline P; Arnhold, Ivo J P; Freitas, Helayne S; Machado, Ubiratan F; Mendonca, Berenice B; Carvalho, Luciani R.
Afiliación
  • Madeira JL; Unidade de Endocrinologia do DesenvolvimentoLaboratório de Hormônios e Genética Molecular LIM/42.
  • Jorge AA; Unidade de Endocrinologia do DesenvolvimentoLaboratório de Hormônios e Genética Molecular LIM/42 Unidade de Endocrinologia-Genética - LIM/25Disciplina de Endocrinologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP), São Paulo, Brazil.
  • Martin RM; Unidade de Endocrinologia do DesenvolvimentoLaboratório de Hormônios e Genética Molecular LIM/42.
  • Montenegro LR; Unidade de Endocrinologia do DesenvolvimentoLaboratório de Hormônios e Genética Molecular LIM/42.
  • Franca MM; Unidade de Endocrinologia do DesenvolvimentoLaboratório de Hormônios e Genética Molecular LIM/42.
  • Costalonga EF; Unidade de Endocrinologia do DesenvolvimentoLaboratório de Hormônios e Genética Molecular LIM/42.
  • Correa FA; Unidade de Endocrinologia do DesenvolvimentoLaboratório de Hormônios e Genética Molecular LIM/42.
  • Otto AP; Unidade de Endocrinologia do DesenvolvimentoLaboratório de Hormônios e Genética Molecular LIM/42.
  • Arnhold IJ; Unidade de Endocrinologia do DesenvolvimentoLaboratório de Hormônios e Genética Molecular LIM/42.
  • Freitas HS; Laboratório de Metabolismo e Endocrinologia do Departamento de Fisiologia e Biofísica do Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo (ICB-USP)São Paulo, Brazil.
  • Machado UF; Laboratório de Metabolismo e Endocrinologia do Departamento de Fisiologia e Biofísica do Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo (ICB-USP)São Paulo, Brazil.
  • Mendonca BB; Unidade de Endocrinologia do DesenvolvimentoLaboratório de Hormônios e Genética Molecular LIM/42.
  • Carvalho LR; Unidade de Endocrinologia do DesenvolvimentoLaboratório de Hormônios e Genética Molecular LIM/42 lucianic@gmail.com.
Eur J Endocrinol ; 175(2): K7-K15, 2016 Aug.
Article en En | MEDLINE | ID: mdl-27252485
CONTEXT: Mutations in the GH1 promoter are a rare cause of isolated growth hormone deficiency (IGHD). OBJECTIVE: To identify the molecular aetiology of a family with IGHD. DESIGN: DNA sequencing, electromobility shift (EMSA) and luciferase reporter assays. SETTING: University Hospital. PATIENTS: Three siblings (2M) born to consanguineous parents presented with IGHD with normal pituitary on MRI. METHODS: The GH1 proximal promoter, locus control region, five exons and four introns as well as GHRHR gene were sequenced in genomic DNA by Sanger method. DNA-protein interaction was evaluated by EMSA in nuclear extracts of GH3 pituitary cells. Dual-luciferase reporter assays were performed in cells transiently transfected with plasmids containing four different combinations of GH1 allelic variants (AV). RESULTS: The patients harboured two homozygous variants (c.-185T>C and c.-223C>T) in the GH1 promoter within a highly conserved region and predicted binding sites for POU1F1/SP1 and SP1 respectively. The parents and brother were carriers and these variants were absent in 100 controls. EMSA demonstrated absent binding of GH3 nuclear extract to the c.-223C>T variant and normal binding of both POU1F1 protein and GH3 nuclear extract to the c.-185T>C variant. In contrast to GH1 promoter with AV only at c.-185, the GH1 promoter containing the AV only at c.-223 and at both positions drove significantly less expression of luciferase compared with the promoter containing either positions wild type in luciferase reporter assays. CONCLUSION: To our knowledge, c.-223C>T is the first homozygous point mutation in the GH1 promoter that leads to short stature due to IGHD.
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Texto completo: 1 Colección: 01-internacional Base de datos: MEDLINE Asunto principal: Regiones Promotoras Genéticas / Mutación Puntual / Hormona de Crecimiento Humana / Enanismo Hipofisario Tipo de estudio: Prognostic_studies Límite: Adult / Female / Humans / Male Idioma: En Revista: Eur J Endocrinol Asunto de la revista: ENDOCRINOLOGIA Año: 2016 Tipo del documento: Article Pais de publicación: Reino Unido
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