Increased expression of BIN1 mediates Alzheimer genetic risk by modulating tau pathology.

Chapuis, J; Hansmannel, F; Gistelinck, M; Mounier, A; Van Cauwenberghe, C; Kolen, K V; Geller, F; Sottejeau, Y; Harold, D; Dourlen, P; Grenier-Boley, B; Kamatani, Y; Delepine, B; Demiautte, F; Zelenika, D; Zommer, N; Hamdane, M; Bellenguez, C; Dartigues, J-F; Hauw, J-J; Letronne, F; Ayral, A-M; Sleegers, K; Schellens, A; Broeck, L V; Engelborghs, S; De Deyn, P P; Vandenberghe, R; O'Donovan, M; Owen, M; Epelbaum, J; Mercken, M; Karran, E; Bantscheff, M; Drewes, G; Joberty, G; Campion, D; Octave, J-N; Berr, C; Lathrop, M; Callaerts, P; Mann, D; Williams, J; Buée, L; Dewachter, I; Van Broeckhoven, C; Amouyel, P; Moechars, D; Dermaut, B; Lambert, J-C

Chapuis, J; Hansmannel, F; Gistelinck, M; Mounier, A; Van Cauwenberghe, C; Kolen, K V; Geller, F; Sottejeau, Y; Harold, D; Dourlen, P; Grenier-Boley, B; Kamatani, Y; Delepine, B; Demiautte, F; Zelenika, D; Zommer, N; Hamdane, M; Bellenguez, C; Dartigues, J-F; Hauw, J-J; Letronne, F; Ayral, A-M; Sleegers, K; Schellens, A; Broeck, L V; Engelborghs, S; De Deyn, P P; Vandenberghe, R; O'Donovan, M; Owen, M; Epelbaum, J; Mercken, M; Karran, E; Bantscheff, M; Drewes, G; Joberty, G; Campion, D; Octave, J-N; Berr, C; Lathrop, M; Callaerts, P; Mann, D; Williams, J; Buée, L; Dewachter, I; Van Broeckhoven, C; Amouyel, P; Moechars, D; Dermaut, B; Lambert, J-C.

Afiliación

Chapuis J; 1] INSERM U744, Université Lille Nord de France, Institut pasteur de Lille, Lille, France [2] Université Lille Nord de France, Institut pasteur de Lille, Lille, France [3] Université Lille-Nord de France, Institut pasteur de Lille, Lille, France.

Mol Psychiatry ; 18(11): 1225-34, 2013 Nov.

Article en En | MEDLINE | ID: mdl-23399914

RESUMEN

Genome-wide association studies (GWAS) have identified a region upstream the BIN1 gene as the most important genetic susceptibility locus in Alzheimer's disease (AD) after APOE. We report that BIN1 transcript levels were increased in AD brains and identified a novel 3 bp insertion allele â¼28 kb upstream of BIN1, which increased (i) transcriptional activity in vitro, (ii) BIN1 expression levels in human brain and (iii) AD risk in three independent case-control cohorts (Meta-analysed Odds ratio of 1.20 (1.14-1.26) (P=3.8 × 10(-11))). Interestingly, decreased expression of the Drosophila BIN1 ortholog Amph suppressed Tau-mediated neurotoxicity in three different assays. Accordingly, Tau and BIN1 colocalized and interacted in human neuroblastoma cells and in mouse brain. Finally, the 3 bp insertion was associated with Tau but not Amyloid loads in AD brains. We propose that BIN1 mediates AD risk by modulating Tau pathology.

Asunto(s)

Proteínas Adaptadoras Transductoras de Señales/genética; Enfermedad de Alzheimer/genética; Enfermedad de Alzheimer/patología; Predisposición Genética a la Enfermedad/genética; Proteínas Nucleares/genética; Proteínas Supresoras de Tumor/genética; Proteínas tau/metabolismo; Proteínas Adaptadoras Transductoras de Señales/biosíntesis; Enfermedad de Alzheimer/metabolismo; Animales; Encéfalo/metabolismo; Encéfalo/patología; Proteínas Portadoras/genética; Proteínas Portadoras/metabolismo; Estudios de Casos y Controles; Células Cultivadas; Proteínas de Drosophila/deficiencia; Proteínas de Drosophila/genética; Proteínas de Drosophila/metabolismo; Drosophila melanogaster/genética; Drosophila melanogaster/metabolismo; Endofenotipos; Expresión Génica/genética; Humanos; Ratones; Degeneración Nerviosa/genética; Degeneración Nerviosa/patología; Proteínas Nucleares/biosíntesis; Placa Amiloide/patología; Polimorfismo de Nucleótido Simple/genética; Sinaptosomas/patología; Factores de Transcripción/deficiencia; Factores de Transcripción/genética; Factores de Transcripción/metabolismo; Proteínas Supresoras de Tumor/biosíntesis; Proteínas tau/antagonistas & inhibidores

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Texto completo: 1 Colección: 01-internacional Base de datos: MEDLINE Asunto principal: Proteínas Nucleares / Proteínas tau / Predisposición Genética a la Enfermedad / Proteínas Supresoras de Tumor / Proteínas Adaptadoras Transductoras de Señales / Enfermedad de Alzheimer Tipo de estudio: Etiology_studies / Observational_studies / Prognostic_studies / Risk_factors_studies / Systematic_reviews Límite: Animals / Humans Idioma: En Revista: Mol Psychiatry Asunto de la revista: BIOLOGIA MOLECULAR / PSIQUIATRIA Año: 2013 Tipo del documento: Article País de afiliación: Francia Pais de publicación: Reino Unido

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