A RA-dependent, tumour-growth suppressive transcription complex is the target of the PML-RARalpha and T18 oncoproteins.

Zhong, S; Delva, L; Rachez, C; Cenciarelli, C; Gandini, D; Zhang, H; Kalantry, S; Freedman, L P; Pandolfi, P P

Zhong, S; Delva, L; Rachez, C; Cenciarelli, C; Gandini, D; Zhang, H; Kalantry, S; Freedman, L P; Pandolfi, P P.

Afiliación

Zhong S; Department of Human Genetics, Molecular Biology Program, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, Sloan-Kettering Division, Graduate School of Medical Sciences, Cornell University, New York, New York, USA.

Nat Genet ; 23(3): 287-95, 1999 Nov.

Article en En | MEDLINE | ID: mdl-10610177

RESUMEN

PML and Tif1a are fused to RARA and Braf, respectively, resulting in the production of PML-RARalpha and Tif1alpha-B-Raf (T18) oncoproteins. Here we show that PML, Tif1alpha and RXRalpha/RARalpha function together in a transcription complex that is dependent on retinoic acid (RA). We found that PML acts as a ligand-dependent coactivator of RXRalpha/RARalpha. PML interacts with Tif1alpha and CBP. In Pml-/- cells, the RA-dependent induction of genes such as RARB2 and the ability of Tif1alpha and CBP to act as transcriptional coactivators on RA are impaired. We show that both PML and Tif1alpha are growth suppressors required for the growth-inhibitory activity of RA. T18, similar to PML-RARalpha, disrupts the RA-dependent activity of this complex in a dominant-negative manner resulting in a growth advantage. Our data define a new pathway for the control of cell growth and tumorigenesis, and provide a new model for the pathogenesis of acute promyelocytic leukaemia (APL).

Asunto(s)

Regulación Neoplásica de la Expresión Génica; Leucemia Promielocítica Aguda/genética; Proteínas de Neoplasias/metabolismo; Proteínas Nucleares/metabolismo; Proteínas de Fusión Oncogénica/metabolismo; Receptores de Ácido Retinoico/metabolismo; Factores de Transcripción/metabolismo; Tretinoina/farmacología; Animales; Proteína de Unión a CREB; Diferenciación Celular/efectos de los fármacos; División Celular/efectos de los fármacos; Línea Celular; Núcleo Celular/metabolismo; Transformación Celular Neoplásica/efectos de los fármacos; Transformación Celular Neoplásica/genética; Transformación Celular Neoplásica/metabolismo; Transformación Celular Neoplásica/patología; ADN/genética; ADN/metabolismo; Regulación Neoplásica de la Expresión Génica/efectos de los fármacos; Genes Supresores de Tumor/genética; Genes Supresores de Tumor/fisiología; Humanos; Leucemia Promielocítica Aguda/metabolismo; Leucemia Promielocítica Aguda/patología; Mutación; Proteínas de Neoplasias/química; Proteínas de Neoplasias/genética; Proteínas Nucleares/antagonistas & inhibidores; Proteínas Nucleares/química; Proteínas de Fusión Oncogénica/química; Proteínas de Fusión Oncogénica/genética; Regiones Promotoras Genéticas/genética; Unión Proteica; Isoformas de Proteínas/genética; Isoformas de Proteínas/metabolismo; Receptores de Ácido Retinoico/genética; Receptores X Retinoide; Transactivadores/metabolismo; Factores de Transcripción/antagonistas & inhibidores; Factores de Transcripción/química; Factores de Transcripción/genética; Transfección; Tretinoina/metabolismo

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Colección: 01-internacional Base de datos: MEDLINE Asunto principal: Factores de Transcripción / Tretinoina / Proteínas Nucleares / Leucemia Promielocítica Aguda / Regulación Neoplásica de la Expresión Génica / Proteínas de Fusión Oncogénica / Receptores de Ácido Retinoico / Proteínas de Neoplasias Tipo de estudio: Prognostic_studies Idioma: En Revista: Nat Genet Asunto de la revista: GENETICA MEDICA Año: 1999 Tipo del documento: Article País de afiliación: Estados Unidos Pais de publicación: Estados Unidos

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