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CONTEXTO: Doença de Fabry (DF) é uma condição genética rara em que a ausência ou atividade reduzida da enzima αgalactosidase A (αGal-A) provoca acúmulo do seu substrato, globotriaosilceramida (Gb3), nas células do organismo, afetando principalmente os sistemas nervoso, renal e cardíaco. Pacientes com DF, em especial homens com o tipo clássico, apresentam impacto negativo em qualidade e expectativa de vida. O SUS oferece tratamento sintomático e paliativo para a DF. Há disponíveis comercialmente terapias específicas para a doença, como terapia de reposição enzimática (TRE) (alfa e beta-agalsidase) e chaperonas (migalastate). TECNOLOGIA: Alfagalsidase (Replagal®) 0,2mg/kg intravenosa a cada duas semanas e Beta-agalsidase (Fabrazyme®) 1mg/kg intravenosa a cada duas semanas. PERGUNTA: O uso da alfagalsidase ou beta-agalsidase é eficaz, seguro e custo-efetivo em pacientes com doença de Fabry? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: A melhor evidência de eficácia da alfagalsidase é baseada em dois ensaios clínicos randomizados, controlados por placebo e inclusão de 41 pacientes adultos do sexo masculino e fenótipo clássico da DF, acompanhados por 6 meses. Foi observada redução significativa dos níveis de dor, massa ventricular esquerda e concentração plasmática de Gb3 (certeza moderada da evidência). Não foram localizados estudos comparativos com pacientes pediátricos ou adultos do sexo feminino com DF tratados com alfagalsidase. A melhor evidência de eficácia da beta-agalsidase é baseada em dois ensaios clínicos randomizados, controlados por placebo e inclusão de 140 pacientes com idade superior a 16 anos, de ambos os sexos, e acompanhamento por até 35 meses. Não foram identificados benefícios nos desfechos de qualidade de vida, dor e desfechos composto incluindo função renal, doenças cardíacas e doenças cerebrovasculares em análise por intenção de tratar (certeza moderada da evidência). Foi observada redução significativa da concentração plasmática de Gb3 (certeza moderada da evidência). Ambas as enzimas apresentaram perfil de segurança semelhante a placebo (certeza moderada da evidência). AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Os dois demandantes apresentaram avaliações de custo-utilidade distintas, mas ambas baseadas em modelos de Markov já publicados e utilizando os mesmos parâmetros de efetividade, utilidade e utilização de recursos dos estudos internacionais originais. Com custo unitário proposto de R$3.802,22 (ICMS 18%) e custo anual por paciente de R$395.430,88, o demandante da alfagalsidase estimou que o tratamento representaria ganho de 14,74 anos de vida ajustados pela qualidade (QALY) em horizonte lifetime e custo incremental de R$5.684.051, composto quase inteiramente pelo custo do medicamento. A razão de custo efetividade incremental (RCEI) foi estimada em R$385.689/QALY. O demandante da beta-agalsidase apresentou proposta de preço de R$7.275,86 por frasco (ICMS 18%), com custo anual por paciente de R$378.344,72. Foi estimado ganho de 1,43 QALY e custo incremental de R$6.706.163, resultando numa RCEI de R$4.699.570/QALY. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O demandante da alfagalsidase estimou um impacto orçamentário incremental de cerca de R$250 milhões ao ano para atender aproximadamente 500 pacientes com fenótipo clássico da DF, resultando em R$1,3 bilhão acumulado em 5 anos. Para a beta-agalsidase, o demandante estimou impacto orçamentário incremental de cerca de R$230 milhões ao ano para atender em torno de 600 pacientes adultos com DF, com impacto total de R$1,1 bilhão em 5 anos. Como cenário alternativo, propõe-se uma estimativa de impacto orçamentário incluindo todos os pacientes com DF (cerca de 1.000 ao ano), distribuídos equitativamente entre as duas enzimas. O impacto orçamentário proposto resultou em cerca de R$380 milhões ao ano e R$1,9 bilhão acumulado em 5 anos. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram identificadas três tecnologias para o tratamento de pacientes adultos de ambos os sexos com doença de Fabry: lucerastate alfa (oral) e pegnigalsidase alfa (intravenosa), ambas sem registros na Anvisa, FDA ou EMA; e migalastate (oral), com registro nas três agências. Para a população pediátrica, foram identificados estudos fase 3 em andamento com migalastate e com beta-agalsidase. CONSIDERAÇÕES FINAIS: O benefício da alfagalsidase ou beta-agalsidase para DF foi observado apenas em desfechos pouco importantes para a tomada de decisão, sem evidências de modificação no curso natural da doença. O impacto orçamentário ao SUS é potencialmente superior à sua capacidade de pagamento. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: O Plenário da Conitec considerou que as melhores evidências científicas disponíveis são limitadas em número de pacientes incluídos e tempo de acompanhamento, e não demonstram benefício em desfechos clínicos importantes ou modificação do curso natural da doença. Soma-se a isso o grande impacto orçamentário que a incorporação representaria ao SUS. Assim, a Conitec, em sua 89ª reunião ordinária, realizada no dia 05 de agosto de 2020, deliberou que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar não favorável à incorporação no SUS do medicamento alfagalsidase para pacientes acima de sete anos com diagnóstico confirmado de doença de Fabry e do medicamento beta-agalsidase para pacientes acima de 16 anos com diagnóstico confirmado de Doença de Fabry. CONSULTA PÚBLICA: A consulta pública ficou vigente no período entre 24 de agosto e 14 de setembro de 2020. Foram recebidas 1.939 contribuições, sendo 90 por meio do formulário técnico-científico e 1.849 por meio do formulário de experiência ou opinião. As contribuições versaram principalmente sobre: 1) inclusão de estudos com menor qualidade metodológica diante da raridade da doença; 2) indicação de uma subpopulação de pacientes para os quais a TRE seria indicada; 3) inconsistência com recomendações anteriores da Conitec para outras doenças raras; 4) necessidade de avaliação do medicamento migalastate; 5) relatos de experiência com as enzimas, indicando melhora especialmente em qualidade de vida, incluindo componentes físicos e emocionais. O Plenário da Conitec considerou, entretanto, que as evidências científicas disponíveis não comprovam uma interrupção da progressão da doença de Fabry pelas enzimas analisadas e entendeu que não houve argumentação suficiente para alterar a recomendação inicial. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros da Conitec presentes na 91ª reunião ordinária, no dia 08 de outubro de 2020, deliberaram por unanimidade recomendar a não incorporação no SUS do medicamento alfagalsidase para terapia crônica de reposição enzimática em pacientes acima de 7 anos com diagnóstico confirmado de doença de Fabry e do medicamento beta-agalsidase para tratamento de longo prazo da reposição enzimática em pacientes acima de 16 anos com diagnóstico confirmado de Doença de Fabry, devido a: 1) não comprovação de interrupção da progressão da doença, 2) evidências limitadas quanto ao número de pacientes incluídos nos estudos clínicos comparativos, 3) evidências limitadas quanto ao tempo de acompanhamento dos pacientes nos estudos comparativos, 4) elevado impacto orçamentário que a incorporação representaria ao SUS. Foram assinados os Registros de Deliberação nº 568/2020 e 569/2020, respectivamente. DECISÃO: Não incorporar a alfagalsidase e a beta-agalsidase para o tratamento da doença de Fabry, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, conforme Portaria nº 56, publicada no Diário Oficial da União nº 224, seção 1, página 65, em 24 de novembro de 2020.

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CONTEXTO: a doença de Fabry (DF) é uma doença grave, multissistêmica, com morbimortalidade significativa. O único tratamento específico para esta doença disponível no Brasil é a terapia de reposição enzimática (TRE) com as enzimas recombinantes alfa-agalsidase e beta-agalsidase, ambas com registro no país e disponíveis comercialmente. TECNOLOGIA: ALFA-AGALSIDASE E BETA-AGALSIDASE (Replagal® e Fabrazyme®). PERGUNTA: a TRE com alfa-agalsidase e beta-agalsidase é segura e eficaz no tratamento da DF? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: os estudos avaliados indicam que a terapia de reposição enzimática (TRE), que vem a ser a primeira opção de tratamento específico (e a única licenciada no Brasil) para pacientes com a doença de Fabry (DF) tem benefícios sobre a cardiomiopatia (maior causa de mortalidade desses pacientes) e no controle da dor neuropática desses (um dos principais problemas na vida diária daqueles com DF). DISCUSSÃO: considerando-se que em 30 de janeiro de 2014 foi publicada a Portaria nº 199 que institui a Política Nacional de Atenção Integral às Pessoas com Doenças Raras, observa-se que entre os princípios dessa política está: a incorporação e uso de tecnologias voltadas para a promoção, prevenção e cuidado integral na Rede de Atenção à Saúde (RAS) incluindo, no âmbito do SUS, a disponibilização de tratamento medicamentoso e fórmulas nutricionais quando indicados. Há que se discutir de forma técnica e objetiva, mas com uma visão abrangente, a incorporação ou não do tratamento específico para estas doenças (genéticas, raras). A doença de Fabry é uma destas condições e seu tratamento específico já está disponível no Brasil há cerca de uma década e há atualmente evidências de sua efetividade, ao menos, na cardiopatia (principal causa de morte) e na dor neuropática (principal causa de redução na qualidade de vida). IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Foram projetados três cenários para avaliar o impacto orçamentário de uma possível incorporação da terapia de reposição enzimática para tratamento da doença de Fabry no SUS. Nos três cenários se considera a incorporação somente de uma das duas formas da enzima, cenários 1 e 2 e de ambas as formas disponíveis no mercado, cenário 3. Para o cenário 1 estimou-se impacto que variou entre R$ 252 a R$ 315 milhões para o primeiro ano e de R$ 1,3 a 1,6 bilhões após cinco anos de incorporação de alfa-agalsidase pelo SUS. Para o cenário 2 projetou-se impacto que variou entre R$ 429 a R$ 537 milhões no primeiro ano e de R$ 2,2 a 2,8 bilhões para cinco anos de incorporação da beta-agalsidase. Já para o cenário 3 os custos variaram entre R$ 354 a R$ 427 milhões no primeiro ano e entre R$ 1,8 a R$ 2,2 bilhões após cinco anos de incorporação das duas agalsidases simultaneamente pelo SUS. RECOMENDAÇÃO INICIAL DA CONITEC: Os membros do plenário da CONITEC decidiram na 64ª reunião ordinária da Comissão em 8 de março de 2018, por unanimidade, emitir recomendação inicial não favorável à incorporação de agalsidase recombinante (forma alfa ou beta) no SUS. Essa matéria será disponibilizada para consulta pública com recomendação inicial de não incorporação. CONSULTA PÚBLICA: O exame da literatura complementar enviada não alterou as conclusões técnicas sobre TRE na DF expostas no PTC: a evidência em relação à segurança é ALTA (favorável); a evidência em relação à cardiopatia e à dor neuropática é MODERADA (favorável); evidência em relação à nefropatia e à qualidade de vida é BAIXA (favorável). Porém os resultados apresentados nos estudos avaliados na consulta pública, de uma forma geral, também reforçam o provável benefício da TRE na hipertrofia de VE, naqueles com alterações leves ou moderadas (sem evidência para aqueles sem alterações ou com alterações graves) ­ tendo sido estas evidências, e quase todas sobre TRE, produzidas em sua maioria em indivíduos do sexo masculino. É difícil, no entanto, quantificar o impacto, devido à heterogeneidade dos desfechos e da aferição destes. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros presentes na 70ª Reunião da CONITEC no dia 29 de agosto de 2018 deliberaram por unanimidade recomendar a não incorporação da alfaagalsidase e beta-agalsidase como terapia de reposição enzimática na doença de Fabry. Foi assinado registro de deliberação n° 366/2018. DECISÃO: Não incorporar a alfa-agalsidase e beta-agalsidase como terapia de reposição enzimática na doença de Fabry, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 76, publicada no DOU nº 241, seção 1, página 75, em 17 de dezembro de 2018.

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INTRODUCCIÓN: La enfermedad de Fabry (EF) es una enfermedad hereditaria poco prevalente producida por la deficiencia de la enzima alfa galactosidasa. El déficit enzimático provoca un acúmulo anormal de glucoesfingolípidos en células de todo el organismo, que conlleva al desarrollo de diferentes manifestaciones clínicas, como insuficiencia renal, cardíaca y la aparición progresiva de accidentes cerebrovasculares, siendo responsables de la reducción en la calidad y expectativa de vida. La Terapia de Reemplazo Enzimático (TRE) con agalsidasa alfa o beta constituyen las alternativas de tratamiento específico de la enfermedad. TECNOLOGÍA: En la actualidad existen dos opciones de tratamiento, la agalsidasa alfa (Replagal®) y beta (Fabrazyme®). Su administración es por vía endovenosa cada 15 días a una dosis recomendada de 0,2mg/kg y 1mg/kg respectivamente. Ambas fueron autorizadas en Europa y Argentina, sin embargo en los Estados Unidos de América sólo se encuentra autorizada la agalsidasa beta. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de la terapia de reemplazo enzimático con agalsidasa alfa o beta en pacientes con enfermedad de Fabry. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), registros de pacientes y otros estudios observacionales relevantes, evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) y económicas, guías de práctica clínica y políticas de cobertura de otros sistemas de salud cuando estaban disponibles. RESULTADOS: Se incluyeron para este reporte dos RS, un documento de ETS, cuatro estudios observacionales, nueve guías de práctica clínica y diez políticas de cobertura. CONCLUSIONES: La evidencia encontrada acerca de la eficacia de agalsidasa alfa o beta es de baja calidad metodológica. La misma ha sido demostrada principalmente al evaluar desenlaces intermedios, como reducción del deterioro del filtrado glomerular, del dolor y, en ocasiones, de los niveles de glucoesfingolípidos en riñón o miocardio. No se ha demostrado su beneficio a mediano o largo plazo, ni en desenlaces como mortalidad o el desarrollo de insuficiencia renal crónica terminal. Aunque en Estados Unidos de América solo se utiliza y está aprobada la agalsidasa beta, en el resto del mundo se usan ambas indistintamente. Existe consenso a nivel internacional de iniciar el tratamiento en aquellos individuos con daño a nivel renal o manifestaciones clínicas con impacto significativo en la calidad de vida. No es uniforme la recomendación del uso de la terapia de reemplazo enzimático en pacientes asintomáticos con enfermedad de Fabry clásica, o ante la presencia de daño orgánico en las formas incompletas, mujeres o niños.

INTRODUCTION: Fabry's disease (FD) is an uncommon hereditary disease resulting from alpha galactosidase enzyme deficiency. The deficit produces an abnormal accumulation of glycosphingolipids in cells throughout the body, causing different clinical manifestations such as kidney and heart failure as well as progressive occurrence of strokes, being responsible for a lower quality and shorter life expectancy. Enzyme Replacement Therapy (ERT) with agalsidase alpha or beta become a disease-specific treatment. TECHNOLOGY: There are currently two treatment options, agalsidase alpha (Replagal®) and beta (Fabrazyme®). It is intravenously administered every 15 days at a recommended dose of 0.2mg/kg and 1mg/kg, respectively. Both of them were authorized in Europe and Argentina, however in the United States of America only agalsidase beta was authorized. PURPOSE: To assess the available evidence on the efficacy, safety and coverage policy related aspects on the use agalsidase alpha or beta enzyme replacement therapy for Fabry's disease. METHODS: A bibliographic search was carried out on the main databases (such as MEDLINE, Cochrane and CRD), in general Internet engines, in health technology assessment agencies and health sponsors. Priority was given to the inclusion of systematic reviews (SRs); controlled, randomized clinical trials (RCTs); patient records and other relevant observational studies, health technology assessments (HTAs) and economic evaluations; clinical practice guidelines and coverage policies of other health systems when available. RESULTS: Two SRs, one HTS, four observational studies, nine clinical practice guidelines and ten coverage policies were included in this report. CONCLUSIONS: The evidence found on the efficacy of agalsidase alpha or beta has low methodological quality. This has been mainly demonstrated when assessing intermediate outcomes, such as reduction in glomerular filtration rate, pain and, occasionally, in the glycosphingolipids levels in the kidney or myocardium. Its benefit has not been demonstrated at mid or long term, or in outcomes such as mortality or end stage renal disease development. Although in the United States of America agalsidase beta is used and approved, both algasidases are used indistinctly in the rest of the world. There is international consensus on initiating treatment in those who have kidney injury or clinical manifestations with significant impact on quality of life. The recommendation to use enzyme replacement therapy is not uniform in asymptomatic patients with classic Fabry's disease, or when there is incomplete organ damage, in women or children.

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Court-ordered access to high-cost drugs for rare genetic diseases, such as Fabry Disease (alpha-galactosidase-A deficiency), is a growing phenomenon as yet lacking systematic study. An observational, cross-sectional and retrospective study was conducted to characterize the lawsuits related to access to treatment for Fabry Disease by Enzyme Replacement Therapy in the State of Rio Grande do Sul prior to 2007. The study identified 13 lawsuits and 17 plaintiffs, 11 requesting alfa and 6 betagalsidase. The State of RS, the Federal Government, and 5 municipalities figured as defendants, in the form of joinder of parties or otherwise. There were 13 requests for interlocutory relief of which 12 were granted, and 2 sentences were handed down, both favorable. "Risk of death" was alleged by doctors in 4 prescriptions and by lawyers in the 13 lawsuits. The data suggest the lack of discussions combining aspects of medical efficacy and safety, cost-effectiveness, economic impact, and legal and constitutional arguments, which requires a specific policy for rare genetic diseases to standardize access to treatment.

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OBJECTIVE: To evaluate whether lactase-treated preterm feeds enhance weight gain and feeding tolerance in premature infants. STUDY DESIGN: Prospective, double-blind, randomized, controlled trial involving 130 infants (26-34 weeks postconceptual age). The primary outcome variable was weight gain (g per day). Other outcome measures included gains in length and head circumference, biochemical indexes of nutritional status, feeding intolerance, and incidence of necrotizing enterocolitis. RESULTS: On study day 10, weight gain (mean +/- SEM) of the treatment group was significantly greater (P <.05) than that of the control group (20.4 +/- 1.8 g/day vs 15.5 +/- 1.6 g/day). By study end, no significant difference in weight gain between treatment and control groups was observed. The difference in serum albumin level was significant at study day 14, with a value of 29.3 +/- 0.6 g/L in the treatment group compared with 27.1 +/- 0.4 g/L in the control group (P <.01). There were no significant differences in caloric intakes, length gain, head circumference gain, feeding intolerance, and incidence of necrotizing enterocolitis. CONCLUSIONS: Weight gain may be enhanced during the period of low functional lactase activity of prematurity by addition of lactase to preterm feeds. No adverse effects on feeding tolerance resulted from this treatment.

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Las fuentes comerciales de ß-galactosidasa (lactasas) microbianas incluyen a las especies de levaduras Kluyveromyces marxianus, Kluyveromyces lactis y Candida kefyr, las cuales son utilizadas en la hidrólisis de la lactosa en leche por tener un pH óptimo adecuado para este propósito. Por otra parte, las lactasas obtenidas de los hongos Aspergillus niger y Aspergillus oryzae tiene un pH óptimo ácido por lo cual más bien se utilizan en la hidrólisis de lactosa en suero para obtener los jarabes dulces de suero que se utilizan como materia prima en la industria de alimentos. El problema de enzimas de origen microbiano, no sólo para el consumo de leche de personas sanas con mala digestión de lactosa sino para la elaboración de dietas especiales para enfermos, anciano y bebés intolerantes a lactosa por deficiencia secundaria, etc. En la mayoría de los casos de hidrólisis de la lactosa en lehe se utiliza la enzima libre, pero también ha habido importantes desarrollos de catalizadores de lactasas inmovilizadas, los cuales han tenido particular impacto en el aprovechamiento del suero de leche

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A double-blind, cross-over, therapeutic, clinical trial of the efficacy of exogenous, microbial beta-D-galactosidase to reduce the symptoms of the irritable bowel syndrome (IBS) was conducted in 12 patients whose customary diets regularly included milk. Eight of the 12 subjects (67%) proved to be lactase-nonpersistent, lactose-maldigesters when challenged with a aqueous dose of 12.5 g. The study lasted 4 months, with the first month a non-intervention, control period and the latter 3 months alternating in the sequence, treatment/placebo/treatment, or placebo/treatment/placebo. When symptoms during trial months were analyzed by the cumulative sum procedure, gastrointestinal symptoms were found to be independent of lactase treatment. We found a positive temporal association of the severity of both gastrointestinal and non-gastrointestinal symptomatology. In populations with a high prevalence of lactose deficiency, IBS symptoms appear to be independent of lactose maldigestion.

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