RESUMO
INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de carfilzomib en combinación con lenalidomida y dexametasona para pacientes adultos con mieloma múltiple en recaída y/o refractario, inelegible o posterior a trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos, que han recibido al menos dos líneas de tratamiento previo. El mieloma múltiple (MM) es una proliferación neoplásica de un clon único de células plasmáticas de causa desconocida. En Perú, se habrían presentado 995 casos de MM en 2018, representando el 1.7 % del total de casos de cáncer para ese año. Durante el curso de la enfermedad, es esperable que el paciente con MM presente recaída o refractariedad a la terapia específica para la enfermedad, existiendo alternativas terapéuticas que incluyen al trasplante de células hematopoyéticas, uso de nuevos regímenes de tratamiento a los que el paciente no haya estado expuesto previamente, repetir régimen quimioterapéutico utilizado anteriormente, o una terapia experimental ofrecida como parte de un ensayo clínico. En EsSalud, se dispone de lenalidomida 5 mg para el tratamiento del MM en pacientes que hayan recibido al menos un tratamiento previo y para pacientes postrasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos, lenalidomida 25 mg para pacientes con MM que fracasaron a primera y segunda línea de tratamiento y para pacientes postrasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos; también se dispone de talidomida 100 mg con indicación de uso en hematología y oncología médica y bortezomib 3.5 mg para el paciente con MM con compromiso renal y para el paciente con MM recidivante y/o refractario a uno o más tratamientos previos. Si bien se dispone de estos productos farmacéuticos, existe interés por terapias para el MM en recaída y/o refractario, inelegible o posterior a trasplante autólogo, que han recibido al menos dos líneas de tratamiento, por lo que algunos médicos especialistas solicitan evaluación de uso de carfilzomib, producto farmacológico no incluido en el Petitorio Farmacológico de EsSalud, asociado a lenalidomida y dexametasona, para la mejora en la sobrevida global (SG) de estos pacientes. OBJETIVO: El objetivo del presente dictamen fue la evaluación de la mejor evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad de carfilzomib en combinación con lenalidomida y dexametasona comparada con lenalidomida y dexametasona para pacientes adultos con MM en recaída y/o refractario, inelegible o posterior a trasplante autólogo, que han recibido al menos dos líneas de tratamiento previo (bortezomib y lenalidomida o talidomida). TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Carfilzomib (KYPROLIS®), producido por la compañía Amgen Inc., es un tetrapéptido con un grupo epoxicetona inhibidor del proteosoma que se une de forma selectiva e irreversible a la treonina en el extremo N terminal de los sitios activos del proteosoma 20S (núcleo proteolítico del proteosoma 26S) y que muestra poca o ninguna actividad frente a otros tipos de proteasas. La inhibición generada por carfilzomib produce actividad antiproliferativa y proapoptótica en modelos preclínicos de tumores hematológicos. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática de literatura con el objetivo de identificar la mejor evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad de carfilzomib en combinación con lenalidomida y dexametasona comparada con lenalidomida y dexametasona para pacientes con MM en recaída y/o refractario, inelegible o posterior a trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos, que han recibido al menos dos líneas de tratamiento previo. RESULTADOS: Las GPC de NCCN, IMWG y Mayo Clinic recomiendan el empleo del esquema triple de carfilzomib más lenalidomida más dexametasona en pacientes con MM en recaída, que han recibido al menos dos líneas de tratamiento previo. Específicamente, IMWG y Mayo Clinic lo recomiendan en los casos de recaída y refractariedad a lenalidomida y dexametasona (doble refractariedad), mientras que NCCN no brinda detalles de la recomendación. Adicionalmente, NCCN y IMWG recomiendan el esquema terapéutico de lenalidomida más dexametasona (disponible en EsSalud) en pacientes ancianos o frágiles, o en casos de enfermedad indolente, respectivamente. Además, recomiendan repetir un régimen (e.g. lenalidomida más dexametasona) si este fue utilizado como terapia de inducción y la recaída se dio posterior a los seis meses. Por su parte, ESMO recomienda otros esquemas de tratamiento que no forman parte de la presente evaluación. CONCLUSIONES: En el presente documento, se evaluó la mejor evidencia científica disponible hasta la actualidad sobre la eficacia y seguridad de carfilzomib en combinación con lenalidomida y dexametasona para pacientes con MM en recaída y/o refractario, inelegible o posterior a trasplante autólogo, que han recibido al menos dos líneas de tratamiento previo (bortezomib y lenalidomida o talidomida). ï La principal evidencia que responde a nuestra pregunta PICO procede del estudio ASPIRE, ensayo clínico aleatorizado, de etiqueta abierta, controlado de fase III, que buscó evaluar los beneficios adicionales en seguridad y eficacia de la terapia con carfilzomib asociado a lenalidomida y dexametasona comparado con lenalidomida más dexametasona en pacientes adultos con MM en recaída que habían recibido de una a tres líneas de terapia previa. En los hallazgos del análisis final de SG, con una mediana de seguimiento de sobrevida global de 67.1 meses, no se observó una diferencia estadísticamente significativa en el riesgo de morir entre ambos grupos (grupo de carfilzomib: 246/396 muertes [62.1 %], grupo control: 267/396 muertes [67.4 %], RR = 0.92, IC 95 %: 0.83-1.02, p = 0.118, calculado por el equipo técnico IETSI). Sin embargo, es importante mencionar que el uso diferenciado de terapias subsecuentes pudo hacer influenciado sobre los resultados de SG o mortalidad. Por otro lado, no se encontró una diferencia clínicamente relevante en la calidad de vida entre ambos grupos de estudio (diferencia menor a 5 puntos) en el ciclo 18 de tratamiento. De esta forma, existe incertidumbre sobre el beneficio ganado con el uso del esquema tiple de carfilzomib en desenlaces clínicamente relevantes desde la perspectiva del paciente como SG y calidad de vida. En cuanto a la seguridad, los pacientes en el grupo carfilzomib presentaron un mayor número de eventos adversos serios. Además, existió una gran incertidumbre en relación a la seguridad a largo plazo con carfilzomib ya que su uso fue evaluado hasta los 18 meses de tratamiento, mientras que según la etiqueta de EMA este régimen podría ser utilizado por plazos mayores (hasta la progresión). Respecto a la aplicabilidad de los resultados del estudio ASPIRE, se debe mencionar que la población del estudio ASPIRE no fue representativa de la población de la pregunta PICO (ya que la gran mayoría de pacientes no habían recibido previamente bortezomib y lenalidomida o talidomida), lo que limita la extrapolación de los resultados para el grupo de pacientes de interés. Por otro lado, el empleo de un diseño de etiqueta abierta y desarrollo del estudio por parte de la compañía que comercializa el producto son posibles fuentes de sesgos que podrían influir en la precisión de los resultados reportados por los autores. En conclusión, no se ha podido determinar un beneficio del esquema triple de carfilzomib en cuanto a la SG, ni se ha encontrado que este sea superior en términos de calidad de vida, ni que presente un mejor perfil de seguridad en comparación con lenalidomida y dexametasona. Estos hallazgos impiden que se pueda sustentar técnicamente una recomendación favorable para el uso de este medicamento. El IETSI no aprueba el uso de carfilzomib asociado a lenalidomida y dexametasona para pacientes adultos con mieloma múltiple en recaída y/o refractario, inelegible o posterior a trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos, que han recibido al menos dos líneas de tratamiento previo.
Assuntos
Humanos , Tetragastrina/análogos & derivados , Dexametasona/uso terapêutico , Lenalidomida/uso terapêutico , Mieloma Múltiplo/tratamento farmacológico , Análise Custo-Eficiência , Combinação de Medicamentos , Avaliação de MedicamentosRESUMO
Systemic injection of the cholecystokinin type 2 (CCK(2)) receptor agonist CCK-4 evokes panic attacks in humans and facilitates the expression of a panic-related defensive behavior, escape, in rats. Given the prominent role attributed to the dorsal periaqueductal gray (dPAG) in the pathophysiology of panic, this midbrain area has been assumed to be one of the key regions mediating these effects of CCK-4. However, only a few studies have directly investigated the role of dPAG CCK(2) receptors in the regulation of panic-related behaviors. Even more disappointingly, the results of these investigations have been far from conclusive. In the present study we further addressed this issue by evaluating the effect of the intra-dorsolateral periaqueductal gray (dlPAG) injection of CCK-4 on two panic-related defensive behaviors, freezing and escape, evoked in male Wistar rats by the electrical stimulation of the dlPAG. The effects of CCK-4 (0.005-0.5 microg/0.2 microl) were compared to those caused by the local microinjection of the CCK(2) receptor antagonist LY225910 (0.001-1.0 microg/0.2 microl). The results showed that whereas CCK-4 facilitated the expression of both freezing and escape behaviors, LY225910 had the opposite effect. Pretreatment with an ineffective dose of LY225910 prevented the panicogenic-like effect of CCK-4. These results strengthen the view that CCK(2) receptors located in the dlPAG are involved in the regulation of panic-related behaviors and may mediate the effect of CCK-4 on panic.
Assuntos
Reação de Fuga/fisiologia , Substância Cinzenta Periaquedutal/fisiologia , Receptor de Colecistocinina B/fisiologia , Tetragastrina/farmacologia , Animais , Estimulação Elétrica , Reação de Fuga/efeitos dos fármacos , Congelamento , Lateralidade Funcional , Microinjeções , Pânico/efeitos dos fármacos , Substância Cinzenta Periaquedutal/efeitos dos fármacos , Quinazolinonas/farmacologia , Ratos , Receptor de Colecistocinina B/antagonistas & inibidores , Tetragastrina/administração & dosagemRESUMO
Several neurotransmitters, including GABA, serotonin, glutamate, and cholecystokinin, modulate defensive behaviors in the dorsolateral periaqueductal gray (dlPAG). Although both glutamate and cholecystokinin have been shown to facilitate these behaviors, a possible interaction between them remains to be examined. The present study investigates whether activation or antagonism of N-methyl-D-aspartic acid (NMDA) glutamate and cholecystokinin 2 (CCK(2)) receptors located in the dlPAG would interact in animals tested in the elevated T-maze. The effect of the NMDA (50 pmol) was evaluated in rats pretreated with the CCK(2) receptor antagonist LY225910 (0.05 nmol). In addition, the effect of the CCK(2) receptor agonist CCK-4 (0.08 nmol) was evaluated in rats pretreated with the NMDA receptor antagonist AP-7 (1.0 nmol). Intra-dlPAG injection of NMDA increased risk assessment and inhibitory avoidance behaviors. This NMDA anxiogenic-like effect was unaltered by the pretreatment with LY225910. Similarly, the shortening of escape latencies induced by CCK-4 was unaffected by AP-7. No drug changed the general exploratory activity as assessed in the open-field. These results, showing that the activation of dlPAG NMDA or CCK(2) receptors facilitate anxiety- and fear-related behaviors, further implicate glutamate and cholecystokinin-mediated neurotransmission in this midbrain area on modulation of defensive behaviors. However, the regulatory action of these two excitatory neurotransmitters seems to be exerted through independent mechanisms.
Assuntos
Comportamento Animal/efeitos dos fármacos , Agonistas de Aminoácidos Excitatórios/farmacologia , N-Metilaspartato/farmacologia , Substância Cinzenta Periaquedutal/metabolismo , Receptor de Colecistocinina B/antagonistas & inibidores , Transdução de Sinais/efeitos dos fármacos , 2-Amino-5-fosfonovalerato/análogos & derivados , 2-Amino-5-fosfonovalerato/farmacologia , Animais , Relação Dose-Resposta a Droga , Fármacos Gastrointestinais/farmacologia , Masculino , Aprendizagem em Labirinto/efeitos dos fármacos , Quinazolinonas/farmacologia , Ratos , Ratos Wistar , Receptor de Colecistocinina B/metabolismo , Tetragastrina/farmacologiaRESUMO
Un objetivo de esta presentación es el de analizar las peculiaridades distintivas de la enzima lipasa proveniente de diferentes fuentes: gástrica (LG), intestinal (LI)hepática (LH), lipoproteica (LLP), pero, en especial, aquella de la pancreática (LP), sobre todo en lo relativo a sus interacciones neuro-hormonales.
Assuntos
Humanos , Células Secretoras de Gastrina , Estradiol , Laparotomia , Lipase , Micelas , Pâncreas , Secretina , Somatostatina , TetragastrinaRESUMO
Un objetivo de esta presentación es el de analizar las peculiaridades distintivas de la enzima lipasa proveniente de diferentes fuentes: gástrica (LG), intestinal (LI)hepática (LH), lipoproteica (LLP), pero, en especial, aquella de la pancreática (LP), sobre todo en lo relativo a sus interacciones neuro-hormonales.(AU)
Assuntos
Humanos , Lipase/metabolismo , Micelas , Laparotomia , Secretina/análise , Células Secretoras de Gastrina/metabolismo , Somatostatina/metabolismo , Estradiol , Pâncreas/patologia , TetragastrinaRESUMO
Cholecystokinin (CCK) has been implicated in anxiety disorders. The midbrain periaqueductal gray (PAG), which modulates anxiety and panic reactions, contains CCK-immunoreactive fibers and CCK(2) receptors. The present study investigated the involvement of CCK(2) receptors of the PAG dorsolateral subdivision (dlPAG) in the regulation of inhibitory avoidance and escape, two defensive behaviors that have been related in terms of psychopathology to generalized-anxiety and panic disorders, respectively. Male Wistar rats were microinjected in the dlPAG with the CCK(2) receptor agonist cholecystokinin-tetrapeptide (CCK-4; 0.08-0.32 nmol/0.2 microL), the CCK(2) receptor antagonist LY-225910 (0.05-0.20 nmol/0.2 microL) or LY-225910 prior to CCK-4. Inhibitory avoidance and escape behaviors were evaluated in the elevated T-maze. Whereas CCK-4 facilitated escape, indicating a panic-like action, LY-225910 had the opposite effect. Pretreatment with a non-effective dose of LY-225910 prevented the panic-eliciting action of CCK-4. Neither CCK-4 nor LY-225910 affected inhibitory avoidance acquisition. The present results substantiate the view that dlPAG CCK(2) receptors modulate panic-related behaviors.
Assuntos
Colecistocinina/metabolismo , Vias Neurais/metabolismo , Transtorno de Pânico/metabolismo , Substância Cinzenta Periaquedutal/metabolismo , Receptor de Colecistocinina B/metabolismo , Animais , Aprendizagem da Esquiva/efeitos dos fármacos , Aprendizagem da Esquiva/fisiologia , Comportamento Animal/efeitos dos fármacos , Comportamento Animal/fisiologia , Modelos Animais de Doenças , Comportamento Exploratório/efeitos dos fármacos , Comportamento Exploratório/fisiologia , Medo/efeitos dos fármacos , Medo/fisiologia , Masculino , Aprendizagem em Labirinto/efeitos dos fármacos , Aprendizagem em Labirinto/fisiologia , Atividade Motora/efeitos dos fármacos , Atividade Motora/fisiologia , Vias Neurais/efeitos dos fármacos , Transtorno de Pânico/induzido quimicamente , Transtorno de Pânico/fisiopatologia , Substância Cinzenta Periaquedutal/efeitos dos fármacos , Quinazolinas/farmacologia , Quinazolinonas , Ratos , Ratos Wistar , Receptor de Colecistocinina B/agonistas , Receptor de Colecistocinina B/antagonistas & inibidores , Tetragastrina/farmacologiaRESUMO
Stereotyped behavior can be induced by the dopamine agonist apomorphine or by the releasing agent amphetamine. Cholecystokinin influence on dopamine-mediated behaviors has been extensively studied but a real controversy remains. Our purpose was to further characterize the dopamine-cholecystokinin interaction in apomorphine- and amphetamine-induced stereotyped behavior using sulphated cholecystokinin octapeptide (CCK8) and cholecystokinin tetrapeptide (CCK4) treatments. The results showed that CCK8 decreases apomorphine-induced stereotyped behavior and CCK4 has no effect. CCK4 and CCK8 increased the amphetamine-induced stereotyped behavior; CCK4 was more effective. The results confirm the opposite modulation of apomorphine or amphetamine-induced stereotyped behavior by CCK. These data suggest that this modulation is mediated by both CCK receptors on apomorphine-induced and only by CCK(2) receptors on amphetamine-induced stereotyped behavior.
Assuntos
Anfetaminas/farmacologia , Apomorfina/farmacologia , Colecistocinina/farmacologia , Agonistas de Dopamina/farmacologia , Dopamina/metabolismo , Interações Medicamentosas , Animais , Masculino , Ratos , Ratos Wistar , Receptores da Colecistocinina/metabolismo , Sincalida/farmacologia , Sinapses/efeitos dos fármacos , Tetragastrina/farmacologia , Fatores de TempoRESUMO
This study is concerned with electron-microscopic observations on endocrine or paracrine cells in the fundic gastric mucosa of the bullfrog. Also, an attempt was made to identify the histamine-releasing cells involved in the secretagogue response. At least three distinct endocrine-like cell types were found. The classification is based on the appearance of secretory granules and other organelles, and the relationship of endocrine-like cells with other cells in the tissue. The amphibian endocrine-like cells resemble the ECL, D and EC cells of mammals. Type-I (ECL) cells showed degranulation after repeated stimulation with tetragastrin (TG), acetylcholine (ACh) and K+ depolarizing solution, all of which release histamine.