RESUMO

CONDIÇÃO CLÍNICA: O termo doença falciforme representa um grupo de doenças hereditárias, com apresentação multissistêmica, caracterizada por hemácias de formato anormal (em formato de foice) resultante de uma alteração na estrutura da hemoglobina (Hb). As células afetadas apresentam uma maior fragilidade e são removidas da circulação e destruídas. Esse grupo de doenças se manifesta com episódios de agudização e traz repercussões que causam danos progressivos à maioria dos órgãos, incluindo cérebro, rins, pulmões, ossos e sistema cardiovascular. A anemia falciforme, um dos tipos de doença falciforme, é um dos distúrbios monogênicos graves mais comuns em todo o mundo. A anemia falciforme é causada pela presença de hemoglobina-S (HbS), ou hemoglobina falciforme, em homozigose (HbSS). A HbS ocorre quando há a substituição de uma única base nitrogenada no gene que codifica a subunidade beta da hemoglobina (ß-globina), levando a substituição de ácido glutâmico por valina na cadeia dessa proteína. Quando a HbS é desoxigenada, a troca dos aminoácidos gera interação hidrofóbica com outra molécula de hemoglobina, desencadeando uma agregação em grandes polímeros. A polimerização da HbS é o evento primário na patogênese molecular da doença falciforme, o que causa a distorção da forma da hemácia e diminuição acentuada de sua plasticidade com consequente rigidez celular. Essa rigidez prejudica a capacidade de as hemácias transitarem por pequenos vasos, o que causa vaso-oclusão, seguida de isquemia e infarto tecidual. O infarto pode ocorrer em qualquer parte do corpo e é responsável pela manifestação clínica mais precoce: a crise de dor aguda. TRATAMENTO: O gerenciamento da doença falciforme visa a melhora na perfusão tecidual, controle de dor e prevenção, e manejo de complicações associadas à anemia, crise vaso-oclusiva (CVO) e infecções. A terapia modificadora de doença com hidroxiureia é o tratamento mais eficaz para doença falciforme até o momento. O efeito primário da terapia com hidroxiureia está relacionado ao aumento da produção da hemoglobina-fetal (HbF), reduzindo os níveis de HbS e, consequentemente, a falcização de hemácias e vaso-oclusão. De acordo com uma revisão sistemática da Cochrane de estudos clínicos randomizados e quase-randomizados, os benefícios clínicos esperados do tratamento com hidroxiureia incluem a diminuição na frequência de episódios de dor, melhora nos valores de hemoglobina fetal e contagem de neutrófilos, redução de episódios de síndrome torácica aguda e da necessidade de transfusões sanguínea. ESTRATÉGIA DE BUSCA: Uma busca foi realizada no banco de dados eletrônico ClinicalTrials.gov, no dia 28 de março de 2022. O termo empregado foi "Sickle cell" visando a maior sensibilidade da busca. Foram considerados os ensaios clínicos de fase 2/3 e 3 de avaliação de medicamento para o tratamento da doença falciforme. Dos 893 cadastros de estudos, 92 atendiam ao critério de elegibilidade referente à fase da pesquisa. Destes, os estudos em andamento ou concluídos nos últimos cinco anos foram selecionados, restando 35 registros. Desses registros, foram excluídos aqueles que não envolviam medicamentos ou não estavam relacionados à causa-base da doença. Também foram excluídos registros envolvendo o medicamento hidroxiureia, uma vez que esse tratamento já está disponível no SUS. Deste modo, sete substâncias foram selecionadas. Uma oitava tecnologia, a L-glutamina, foi incluída por ter recebido autorização recente da FDA para a indicação abordada neste documento, embora seus registros de estudos não se enquadrem nos critérios de fase ou tempo de início e conclusão em cinco anos. MEDICAMENTOS: TECNOLOGIAS NOVAS: L-glutamina: A L-glutamina é um precursor para a síntese de glutationa, nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD) e arginina, substâncias que protegem os eritrócitos do dano oxidativo. No organismo, o NAD está presente em uma forma oxidada (NAD+) e reduzida (NADH). Ele é um cofator de oxidorredução (redox) onipresente nas hemácias e desempenha um papel central na manutenção do equilíbrio redox. É sabido que o estresse oxidativo contribui na fisiopatologia da doença falciforme. Crizanlizumabe: O crizanlizumabe é um anticorpo monoclonal humanizado seletivo de IgG2 kappa que promove a redução da frequência de CVOs e a inibição das interações multicelulares adesivas mediadas pela P-selectina. Esse medicamento está registrado nas agências pesquisadas, com a indicação para pacientes adultos e pediátricos a partir de 16 anos de idade com doença falciforme. Sua eficácia e segurança foram avaliadas no estudo pivotal SUSTAIN (NCT01895361), um estudo clínico de fase 2, multicêntrico, duplo-cego, randomizado e controlado por placebo, que avaliou 198 pacientes com doença falciforme e com histórico de CVOs, por um período de 52 semanas. Voxelotor: O voxelotor é um inibidor da polimerização da HbS, desenvolvido para o tratamento da doença falciforme em adultos e crianças. No FDA está indicado para crianças de 4 a 11 anos. Na EMA está indicado como opção terapêutica em pacientes a partir de 12 anos de idade. O HOPE (NCT03036813), estudo que embasou os registros nas agências EMA e FDA é um estudo de fase 3, multicêntrico, duplo-cego, randomizado e controlado por placebo, projetado para avaliar a eficácia e segurança do voxelotor. TECNOLOGIAS EMERGENTES: LentiGlobin BB305 (bb1111): A terapia gênica lovotibeglogene autotemcel (LentiGlobin; bb1111), desenvolvida pela bluebird bio®, é um tratamento experimental para a doença falciforme. Até a última atualização deste informe, não havia registro deste medicamento nas agências regulatórias pesquisadas. O FDA, no entanto, concedeu designação de medicamento órfão, fast track, terapia avançada de medicina regenerativa e de doença pediátrica rara para o lovotibeglogene autotemcel para doença falciforme. CTX-001: A CTX-001 é uma terapia celular geneticamente modificada investigada como tratamento potencial voltado para doenças de causas genéticas. O medicamento recebeu designação de droga órfã pela EMA53 e FDA, que também concedeu designação de terapia avançada de medicina regenerativa e fast track54,55. Até a última atualização desse informe, o medicamento não havia recebido registro nas agências pesquisadas. Etavopivat: O etavopivat é um ativador da piruvato quinase eritrocitária (PKR), que está sendo investigado pela Forma Therapeutics® como terapia modificadora de doença para o tratamento da doença falciforme e de outras hemoglobinopatias. Que recebeu designação de droga órfã pelas agências EMA e FDA e fast track pelo FDA60,61. Até a última atualização deste informe, a terapia não possuía registro nas agências pesquisadas. Inclacumabe: O inclacumabe é um anticorpo monoclonal IgG4 totalmente humanizado investigado para a potencial redução da frequência de CVOs causadas pela doença falciforme e internações hospitalares associadas. O medicamento promove a diminuição da formação de agregados plaquetas-leucócitos mediada pela p-selectina, reduzindo a frequência e gravidade das CVOs63,64 . Até a última atualização deste informe, o inclacumabe ainda não possuía registro nas agências FDA e EMA. Mitapivat: O mitapivat é um ativador de piruvato quinase, que recebeu designação de droga órfã pelo FDA para o tratamento da doença falciforme. A ação do mitapivat para o tratamento da doença falciforme baseia-se na ativação alostérica da piruvato quinase de eritrócitos, promovendo a redução dos níveis de 2,3-DPG e da falcização das hemácias. Os resultados sobre o mitapivat publicados até o momento são referentes segurança e tolerabilidade em diferentes doses, obtidos através de um estudo de fase 1, intervencional e não randomizado (NCT04000165), realizado em 17 indivíduos entre 18 e 70 anos de idade, com diagnóstico confirmado de anemia falciforme. Estudos em andamento Os dados dos estudos em andamento e sem resultados publicados sobre o LentiGlobin BB305, crizanlizumabe, voxelotor, etavopivat, inclacumabe e mitapivat. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Crizanlizumabe (SEG101), L-glutamina e voxelotor são as três tecnologias recentemente aprovadas pelas agências FDA e/ou EMA para o tratamento da doença falciforme. Esses medicamentos estão associados à boa tolerabilidade apesar da alta incidência de EAs. Seus benefícios clínicos relacionam-se à diminuição de crises de dor, CVOs e aumento dos níveis de hemoglobina. As evidências acerca das demais tecnologias discutidas neste informe devem ser analisadas com cautela uma vez que, mesmo aparentemente bem toleradas e com resultados clínicos que demonstram melhora no quadro da doença, precisam de resultados mais robustos para que seja possível estabelecer um perfil concreto a respeito da segurança e benefícios esperados. Para que ocorra a oferta desses medicamentos no SUS, é necessária a análise pela Conitec, conforme disposto na Lei nº 12.401/2011, que alterou a Lei nº 8.080/1990. Os relatórios de recomendação da Conitec levam em consideração as evidências científicas sobre eficácia, a acurácia, a efetividade e a segurança do medicamento, e, também, a avaliação econômica comparativa dos benefícios e dos custos em relação às tecnologias já incorporadas e o impacto da incorporação da tecnologia no SUS.

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CONTEXTO: La Atrofia Muscular Espinal (AME) engloba un grupo heterogéneo de enfermedades genéticas hereditarias caracterizadas por la degeneración y pérdida de las neuronas motoras de la medula espinal. Con una incidencia de 1 cada 25.000 nacidos vivos constituye la principal causa de mortalidade infantil por una enfermedad genética.1,2 En Argentina se estimaban 260 casos de AME para el 2019, con 31 casos nuevos por año, siendo considerada una enfermedad poco frecuente. Es una enfermedad autosómica recesiva provocada por la deleción/mutación homocigota del gen de sobrevida de la motoneurona 1 (SMN, del inglés Survival of Motor Neuron) localizado en el cromosoma 5q.2 Siendo el 94% de las veces una deleción homocigóticas del exón siete. Si bien se desconoce la función de la proteína transcripta por el gen, parecería estar involucrada en múltiples funciones esenciales de las neuronas motoras (metabolismo del ARN, su procesamiento y empalme, apoptosis y transporte axonal). TECNOLOGÍA: Onasemnogene abeparvovec (Zolgensma®) es una terapia génica recombinante que utiliza un vírus adenoasociado (VAA9) no replicativo para entregar una copia del gen SMN1 que codifica la proteína SMN humana. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de onasemnogene abeparvovec para AME. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas, en buscadores genéricos de internet, y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), evaluaciones económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diferentes sistemas de salud. RESULTADOS: Se incluyeron dos comparaciones indirectas, ocho estudios observacionales, un reporte de congreso, tres evaluaciones de tecnología, cinco GPC, una RS de EE, una EE, y 12 informes de políticas de cobertura de tecnología para indicación. CONCLUSIONES: Evidencia de baja calidad sugiere que onasemnogene abeparvovec (Zolgensma®) puede producir un beneficio neto mayor al generar una sobrevida libre de asistencia ventilatoria permanente y mejoras en los hitos motores en niños con Atrofia Muscular Espinal (AME) tipo I con una mutación bialélica de seis meses o menos poco severos (que no requiera asistencia para la alimentación o assistência ventilatoria permanente) en comparación al tratamiento de sostén. Evidencia de baja calidad, proveniente de evidencia indirecta, sugiere que onasemnogene abeparvovec puede producir un beneficio neto considerable, al mejorar la sobrevida libre de asistencia ventilatoria permanente y los hitos motores en comparación a nursinersen en esta población aunque no genere un aumento en la sobrevida. Evidencia de muy baja calidad no permite concluir la efectividad del tratamiento en niños mayores de seis meses. Guías de practica clínica de España, Europa y Alemania no son concluyentes para dar uma recomendación a favor o en contra de la implementación de onasemnogene abeparvovec, sin embargo, mencionan recomendaciones para la administración y seguimiento. Una guía de práctica clínica del Hospital "Prof. Dr. Juan P. Garrahan" en Argentina, menciona la tecnología como emergente en el tratamiento de AME, pero no realiza recomendaciones. Cabe aclarar que su publicación fue muy próxima a la aprobación de onasemnogene abeparvovec por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos. Las políticas de cobertura de Latinoamérica, Australia y Estados Unidos (del sistema público) no la mencionan. Canadá y el Reino Unido establecen cobertura en base a un acuerdo de precios. Canadá solo en menores de seis meses y el Reino Unido en menores de siete meses, estableciendo la necesidad de la evaluación de un equipo multidisciplinario nacional en niños entre siete y 12 meses. Políticas de cobertura de financiadores privados de Estados Unidos cubren de onasemnogene abeparvovec en AME tipo I en niños menores de dos años que cumplan ciertos requisitos. No se encontraron estudios de costo­efectividad en Argentina, de acuerdo al impacto presupuestario estimado en el país se establece que es un tratamiento de alto costo. Datos de evaluaciones económicas en otras regiones del mundo sugieren que no seria costo­efectivo en comparación al tratamiento de sostén para Argentina. Debido a la falta de evidencia de buena calidad y análisis de costo­efectividad en la comparación entre onasemnogene abeparvovec y nursinersen no se puede recomendar un tratamiento sobre otro, por lo cual se deben contemplar otros factores, como costos y acceso, para llegado el caso, determinar la elección entre distintas alternativas terapéuticas.

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ABSTRACT This review is intended to describe the therapeutic approaches for corneal blindness, detailing the steps and elements involved in corneal wound healing. It also presents the limitations of the actual surgical and pharmacological strategies used to restore and maintain corneal transparency in terms of long-term survival and geographic coverage. In addition, we critically review the perspectives of anabolic agents, including vitamin A, hormones, growth factors, and novel promitotic and anti-inflammatory modulators, to assist corneal wound healing. We discuss the studies involving nanotechnology, gene therapy, and tissue reengineering as potential future strategies to work solely or in combination with corneal surgery to prevent or revert corneal blindness.(AU)

RESUMO O presente trabalho traz uma revisão das abordagens terapêuticas para a cegueira da córnea. O estudo detalha as etapas e os elementos envolvidos na cicatrização da córnea. Ele mostra as limitações das estratégias cirúrgicas e farmacológicas usadas para restaurar e manter a transparência da córnea em termos de sobrevida a longo prazo e alcance geográfico. As perspectivas dos agentes anabólicos, incluindo vitamina A, hormônios, fatores de crescimento e novos moduladores pró-mitóticos e anti-inflamatórios para auxiliar a cicatrização da ferida na córnea, são revisadas criticamente. Aqui, apresentamos estudos envolvendo nanotecnologia, terapia gênica e reengenharia de tecidos como possíveis estratégias futuras para atuar de maneira isolada ou combinada com a cirurgia da córnea para prevenir ou reverter a cegueira corneana.(AU)

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INTRODUCCIÓN: La atrofia muscular espinal (AME) es una afección neuromuscular hereditaria que afecta las células nerviosas (neuronas motoras) en un área de la médula espinal llamada cuerno anterior. Las personas con AME tienen un gen faltante o mutado de la neurona motora de supervivencia 1 (SMN1), localizado en la región cromosómica 5q1 y que produce una proteína llamada proteína de la neurona motora de supervivencia (SMN). El locus AME está duplicado y en la parte más central de este locus existe un gen homólogo conocido como SMN2, a partir de cuya transcripción también puede ser sintetizada la proteína SMN. Todos los pacientes con AME presentan como signos clínicos debilidad generalizada a predominio proximal y de miembros inferiores, reflejos osteotendinosos disminuidos o ausentes, y compromiso de músculos intercostales con relativa preservación del diafragma. Esto deriva en problemas con la respiración, así como con las actividades de movimiento (motoras) como gatear, sentarse, caminar, alimentarse y controlar la cabeza; sin embargo, la capacidad intelectual no se ve afectada. La incidencia mundial de AME al nacer es de alrededor de 1 en 10.000, con una tasa de portadores entre 1/35 y 1/50, por lo tanto, se clasifica como una enfermedad poco frecuente, y se encuentra subdividida en los distintos tipos clínicos (I, II, III, IV) asociados a la presencia de la proteína SMN o su número de copias. La sobrevida de la forma con mayor incidencia (AME tipo I) varía entre el 30 a 70% al año de vida. Actualmente, no existe un tratamiento curativo para AME y sólo se dispone de tratamiento sintomático para retrasar la progresión de la enfermedad y sus efectos incapacitantes, así como el tratamiento de sostén nutricional, ventilatorio y neuromuscular para mitigar sus complicaciones. La única terapia farmacológica extendida a nivel mundial a la fecha para el tratamiento de AME es nusinersen (Spinraza®), siendo onasemnogene abeparvovec (Zolgensma®) una nueva terapia génica recombinante recientemente aprobada en Estados Unidos y Europa. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la eficacia, seguridad, políticas de cobertura y aspectos económicos de Zolgensma® en AME. MÉTODOS: BÚSQUEDA BIBLIOGRÁFICA Se buscó en los sitios públicos de Pubmed, LILACS, BRISA/REDETSA-, CRD (del inglés Centre for Reviews and Dissemination- University of York), Cochrane; en "buscadores genéricos de internet" y sociedades científicas. En lo que respecta a agencias de ETS, se buscó en: NICE (del inglés, National Institute for Health and Clinical Excellence) del Reino Unido; PBAC (del inglés, The Pharmaceutical Benefits Advisory Committee) de Australia; CADTH (del inglés, Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health) de Canadá y CONITEC (Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologías no SUS) de Brasil. RESULTADOS: Nuestra revisión arrojó que existe evidencia de baja calidad (fundamentalmente debida a estudios abiertos, con bajo número de pacientes y seguimientos abreviados) que sugiere que en bebés sintomáticos con AME tipo I, con deleciones homocigotas de SMN1, dos copias de SMN2 y ninguna mutación modificadora c.859G>C de SMN2, el tratamiento con Zolgensma® frente al tratamiento de sostén mejoraría de forma importante la supervivencia sin necesidad de asistencia ventilatoria a los 14 meses de vida (seguimiento = 10 meses), con desarrollo de habilidad motora a 23 meses de seguimiento (aunque evidencia de muy baja calidad no permite concluir si el tratamiento con Zolgensma® frente al tratamiento de sostén mejoraría de forma importante la puntuación de CHOP-INTEND como escala validada). Por otro lado, evidencia de muy baja calidad no permite concluir sobre la eficacia y seguridad de la comparación de Zolgensma® frente a Spinraza® (no existen estudios cabeza a cabeza), ni sobre Zolgensma® a un seguimiento más prolongado en bebés sintomáticos con AME tipo I, como tampoco en bebés asintomáticos con AME tipo I. No se hallaron evaluaciones económicas publicadas para Argentina: sin embargo, evaluaciones provenientes de Estados Unidos sugieren que el tratamiento con Zolgensma® sería costo-efectivo frente a Spinraza® o al tratamiento de sostén para un umbral especial (aunque considerando esquemas de costos prestacionales sensiblemente diferentes a nuestro país). Un análisis de impacto presupuestario de elaboración propia estimó que el costo incremental neto de incluir Zolgensma® a nuestro sistema de salud tendría un elevado impacto sobre el financiamiento, sin generar ahorros prestacionales ni beneficios relevantes. CONCLUSIÓN: Según el presente informe, el análisis de Zolgensma® requiere la consideración de precios ajustados a las características y posibilidades del sistema de salud de nuestro país, con una alta selección de la población objetivo y mecanismos de generación de mayor evidencia prospectiva a cargo de los productores de la tecnología. Finalmente, no se hallaron guías de práctica clínica que recomienden específicamente el tratamiento con Zolgensma®, aunque sí se hallaron recomendaciones generales para la implementación del mismo. La totalidad de los países de Latinoamérica relevados no dan cobertura al tratamiento con Zolgensma®, teniendo sólo cobertura en algunos países de altos ingresos (Estados Unidos y Francia).

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Nanosystems used in the pharmaceutical field aim to guarantee a controlled release and efficacy boost with dose reduction of the drug. The same active ingredient could be vehiculated in different concentrations in distinct nanosystems. Among these nanostructures, the vesicular ones present a versatile delivery system that could be applied to encapsulate lipophilic, amphiphilic, and hydrophilic compounds. Liposomes are the most well-known vesicular nanosystems; however, there are others, such as niosomes, that are composed of nonionic surfactants that are polymeric or conventional. Niosomes could be prepared using the thin film hydration method, in which the active ingredient is solubilized in organic solvent with the surfactant or in aqueous solution depending on its polarity. In addition, co-surfactants could be used to improve stabilization and vesicle integrity because they occupy regions in the interface where the mainly surfactant could not reach. Vesicular nanosystems could be characterized by different techniques, such as microscopy, dynamic light scattering, nuclear magnetic resonance, and others. These nanostructures could be applied to drugs (administered by different routes) or to gene and cosmetic delivery systems.

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Lysosomal storage disorders (LSD) are monogenic diseases caused by the deficiency of different lysosomal enzymes that degrade complex substrates such as glycosaminoglycans, sphingolipids, and others. As a consequence there is multisystemic storage of these substrates. Most treatments for these disorders are based in the fact that most of these enzymes are soluble and can be internalized by adjacent cells via mannose-6-phosphate receptor. In that sense, these disorders are good candidates to be treated by somatic gene therapy based on cell microencapsulation. Here, we review the existing data about this approach focused on the LSD treatments, the advantages and limitations faced by these studies.

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