RESUMO

Estrogens demonstrate biological activity in numerous organ systems, including the immune system, and exert their effects through estrogen receptors (ER) of two types: intracellular ERα and ERß that activate transcriptional factors and membrane G protein-coupled ER GPER. The latter is capable to mediate fast activation of cytosolic signaling pathways, influencing transcriptional events in response to estrogens. Tamoxifen (TAM), widely used in chemotherapy of ERα-positive breast cancer, is considered as an ERα antagonist and GPER agonist. TAM was shown to possess "off-target" cytotoxicity, not related to ER in various tumor types. The present work was designed to study biological effects of TAM on the glucocorticoid (GC)-resistant cell line Jurkat, derived from acute lymphoblastic leukemia of T lineage (T-ALL). We have shown that T-ALL cell lines, in contrast to healthy T cells, express only GPER, but not ERα or ERß. TAM compromised mitochondrial function and reduced the viability and proliferation of Jurkat cells. Additionally, TAM induced autophagy in a GPER-dependent manner. Gene expression profiling revealed the up-regulation of autophagy-related gene ATG5. Interestingly, TAM sensitized Jurkat cells to dexamethasone (DEX) treatment, which may be related to its capacity to cause autophagy. We suggest that TAM-based adjuvant therapy may represent a novel strategy in T-ALL patients handling.

Assuntos

Antineoplásicos Hormonais/farmacologia , Autofagia/efeitos dos fármacos , Receptor alfa de Estrogênio/genética , Receptor beta de Estrogênio/genética , Regulação Neoplásica da Expressão Gênica , Receptores de Estrogênio/genética , Receptores Acoplados a Proteínas G/genética , Tamoxifeno/farmacologia , Autofagia/genética , Proteína 5 Relacionada à Autofagia/agonistas , Proteína 5 Relacionada à Autofagia/genética , Proteína 5 Relacionada à Autofagia/metabolismo , Linfócitos T CD4-Positivos/citologia , Linfócitos T CD4-Positivos/efeitos dos fármacos , Linfócitos T CD4-Positivos/imunologia , Linhagem Celular Tumoral , Proliferação de Células/efeitos dos fármacos , Sobrevivência Celular/efeitos dos fármacos , Dexametasona/farmacologia , Resistencia a Medicamentos Antineoplásicos/efeitos dos fármacos , Resistencia a Medicamentos Antineoplásicos/genética , Receptor alfa de Estrogênio/antagonistas & inibidores , Receptor alfa de Estrogênio/metabolismo , Receptor beta de Estrogênio/antagonistas & inibidores , Receptor beta de Estrogênio/metabolismo , Perfilação da Expressão Gênica , Humanos , Células Jurkat , Ativação Linfocitária/efeitos dos fármacos , Potencial da Membrana Mitocondrial/efeitos dos fármacos , Mitocôndrias/efeitos dos fármacos , Mitocôndrias/metabolismo , Cultura Primária de Células , Receptores de Estrogênio/metabolismo , Receptores Acoplados a Proteínas G/agonistas , Receptores Acoplados a Proteínas G/metabolismo , Transdução de Sinais