RESUMO
Paclitaxel (PTX) has a great clinical significance as an antitumor drug, although several side effects are strongly dose-limiting. In this way, we prepared a PTX-loaded 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-[methoxy (polyethylene glycol)-2000] polymeric micelles (PM/PTX) in an attempt to improve safety and effectiveness of conventional PTX formulation (CrEL/EtOH/PTX). In this study, we evaluated from both formulations: stability after dilution, hemocompatibility, cellular uptake, acute toxicity in healthy mice, antitumor activity, and toxicity after multiple-dose treatment. PM/PTX appeared to be more stable than CrEL/EtOH/PTX after dilution. PM/PTX did not exhibit hemolytic activity (values <1%), even at high concentrations. In vitro cellular uptake study indicated that polymeric micelles were able to deliver more PTX (5.8 %) than CrEL/EtOH (2.7 %) to 4T1 cells. In the acute toxicity evaluation in healthy mice, CrEL/EtOH/PTX (single dose of 20 mg/kg) induced peripheral neuropathy, which was not observed in PM/PTX group. Similar results were observed after tumor-bearing mice received a multiple-dose regimen (seven doses of 10 mg/kg). Worth mentioning, we also evaluated vehicles, and CrEL/EtOH alone was not capable of inducing neuropathic pain. Besides, PM/PTX exhibited a higher antitumor activity with an inhibition ratio approximately 1.5-fold higher than CrEL/EtOH/PTX group. This study suggested that PM/PTX is safer than CrEL/EtOH/PTX, and was able to improve the antitumor effectiveness in a 4T1 breast cancer model.
Assuntos
Antineoplásicos Fitogênicos/administração & dosagem , Portadores de Fármacos/administração & dosagem , Micelas , Nanopartículas/administração & dosagem , Paclitaxel/administração & dosagem , Doenças do Sistema Nervoso Periférico/prevenção & controle , Animais , Antineoplásicos Fitogênicos/síntese química , Antineoplásicos Fitogênicos/toxicidade , Linhagem Celular Tumoral , Relação Dose-Resposta a Droga , Portadores de Fármacos/síntese química , Portadores de Fármacos/toxicidade , Feminino , Camundongos , Camundongos Endogâmicos BALB C , Nanopartículas/química , Nanopartículas/toxicidade , Paclitaxel/síntese química , Paclitaxel/toxicidade , Doenças do Sistema Nervoso Periférico/induzido quimicamente , Polímeros/administração & dosagem , Polímeros/síntese química , Carga Tumoral/efeitos dos fármacos , Carga Tumoral/fisiologia , Ensaios Antitumorais Modelo de Xenoenxerto/métodosRESUMO
In this work, several normal, oil-in-water (o/w) microemulsions (MEs) were prepared using peppermint essential oil, jojoba oil, trans-anethole, and vitamin E as oil phases to test their capacity to load paclitaxel (PTX). Initially, pseudo-ternary partial phase diagrams were constructed in order to find the normal microemulsion region using d-α-tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate (TPGS-1000) as surfactant and isobutanol (iso-BuOH) as co-surfactant. Selected ME formulations were loaded with PTX reaching concentrations of 0.6 mg mL-1 for the peppermint oil and trans-anethole MEs, while for the vitamin E and jojoba oil MEs, the maximum concentration was 0.3 mg mL-1. The PTX-loaded MEs were stable according to the results of heating-cooling cycles and mechanical force (centrifugation) test. Particularly, drug release profile for the PTX-loaded peppermint oil ME (MEPP) showed that â¼ 90% of drug was released in the first 48 h. Also, MEPP formulation showed 70% and 90% viability reduction on human cervical cancer (HeLa) cells after 24 and 48 h of exposure, respectively. In addition, HeLa cell apoptosis was confirmed by measuring caspase activity and DNA fragmentation. Results showed that the MEPP sample presented a major pro-apoptotic capability by comparing with the unloaded PTX ME sample.
Assuntos
Antineoplásicos Fitogênicos/síntese química , Apoptose/efeitos dos fármacos , Citotoxinas/síntese química , Nanosferas/química , Paclitaxel/síntese química , Óleos de Plantas/síntese química , Antineoplásicos Fitogênicos/farmacocinética , Apoptose/fisiologia , Sobrevivência Celular/efeitos dos fármacos , Sobrevivência Celular/fisiologia , Citotoxinas/farmacocinética , Relação Dose-Resposta a Droga , Liberação Controlada de Fármacos , Células HeLa , Humanos , Mentha piperita , Paclitaxel/farmacocinética , Óleos de Plantas/farmacocinética , Polietilenoglicóis/síntese química , Polietilenoglicóis/farmacocinética , Tensoativos/síntese química , Tensoativos/farmacocinética , Vitamina E/síntese química , Vitamina E/farmacocinéticaRESUMO
O Paclitaxel é uma droga altamente lipofílica que tem a capacidade de se aderir ao endotélio e ali permanecer por cerca de 12 dias quando adicionada ao meio de contraste, conforme resultado de estudos experimentais prévios. Há evidência experimental comprovada de que a aplicação intracoronariana de Paclitaxel diluído em contraste promove marcante inibição da hiperplasia intimal pós implante de stent, sem manifestações de toxidade. Objetivos: Demonstrar a segurança da aplicação intracoronariana local de paclitaxel pós-implante de stent convencional, com custo extremamente reduzido, quando comparado ao uso de stents eluídos em drogas e sua eficácia na redução da reestenose...
Assuntos
Masculino , Idoso , Humanos , Paclitaxel/biossíntese , Paclitaxel/farmacologia , Paclitaxel/síntese química , Reestenose Coronária/cirurgia , Stents , Constrição , Trombose/cirurgia , Trombose/complicações , Trombose/diagnósticoRESUMO
Os autores fazem, inicialmente, uma revisão dos possíveis mecanismos fisiopatológicos envolvidos na reestenose coronariana, dando ênfase especial aos aspectos relacionados à reestenose intra-stent. Abordam, de forma sucinta, as várias estratégias utilizadas para diminuir a incidência de reestenose. Por fim, fazem uma revisão ampla a respeito do uso de stents farmacológicos para a prevenção primária de reestenose, suas limitações e perspectivas futuras, discorrendo sobre os tipos de plataformas, os polímeros e os agentes farmacológicos utilizados, além de trazerem os resultados dos principais estudos clínicos relacionados ao uso dos agentes sirolimus e paclitaxel