RESUMO
The goal of the study was to evaluate the effect of adding linagliptin to metformin and lifestyle on glucose levels and pancreatic ß-cell function in patients with persistent impaired glucose tolerance (IGT) after 12 months of metformin and lifestyle. A single center parallel double-blind randomized clinical trial with 6 months of follow-up was performed in patients with persistent IGT after 12 months of treatment with metformin and lifestyle; patients were randomized to continue with metformin 850 mg twice daily (M group, n = 12) or linagliptin/metformin 2.5/850 mg twice daily (LM group, n = 19). Anthropometric measurements were obtained by standard methods and by bioelectrical impedance; glucose was measured by dry chemistry, insulin by chemiluminescence, and pancreatic ß-cell function was calculated with the disposition index using glucose and insulin values during oral glucose tolerance test (OGTT) and adjusting by insulin sensitivity. The main outcomes were glucose levels during OGTT and pancreatic ß-cell function. Patients in the LM group had a reduction in weight (-1.7 ± 0.6, p < 0.05) and body mass index (BMI, -0.67 ± 0.2, p < 0.05). Glucose levels significantly improved in LM group with a greater reduction in the area under the glucose curve during OGTT (AUCGluc0_120min) as compared to the M group (-4425 ± 871 vs -1116 ± 1104 mg/dl/120 min, p < 0.001). Pancreatic ß-cell function measured with the disposition index, improved only in LM group (2.3 ± 0.23 vs 1.7 ± 0.27, p 0.001); these improvements persisted after controlling for OGTT glucose levels. The differences in pancreatic ß-cell function persisted also after pairing groups for basal AUCGluc0_120min. The addition of linagliptin to patients with persistent IGT after 12 months of treatment with metformin and lifestyle, improved glucose levels during OGTT and pancreatic ß-cell function after 6 months of treatment.Trial registration: Clinicaltrials.gov with the ID number NCT04088461.
Assuntos
Glucose/metabolismo , Hipoglicemiantes/uso terapêutico , Células Secretoras de Insulina/patologia , Estilo de Vida , Linagliptina/uso terapêutico , Metformina/uso terapêutico , Estado Pré-Diabético/tratamento farmacológico , Método Duplo-Cego , Quimioterapia Combinada , Feminino , Teste de Tolerância a Glucose , Humanos , Hipoglicemiantes/administração & dosagem , Insulina/metabolismo , Resistência à Insulina , Linagliptina/administração & dosagem , Masculino , Metformina/administração & dosagem , Pessoa de Meia-Idade , Estado Pré-Diabético/patologia , Estado Pré-Diabético/fisiopatologiaRESUMO
INTRODUCCIÓN: Este documento técnico se realiza a solicitud del Hospital Nacional Dos de Mayo, a través de la Gerencia Macro Regional Centro Medio del Seguro Integral de Salud. a) Cuadro clínico: A nivel mundial, se estima que una de cada once personas entre los 20 y 79 años padece diabetes, lo cual representa alrededor de 415 millones de personas. En Perú, tres de cada cien personas mayores de quince años han sido diagnosticadas de diabetes y se estima que los casos podrían duplicarse, considerando las personas que no han sido diagnosticadas, representando un total de más de un millón de personas afectadas. La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es el tipo más frecuente con un porcentaje superior al 90% de casos. El control glicémico es una parte importante en el manejo de la DM2. Cuando las modificaciones del estilo de vida no son suficientes para lograr el objetivo glucémico, se debe considerar el uso de medicamentos de manera complementaria. El uso de metformina como monoterapia suele ser la alternativa de primera elección, a menos que esté contraindicada o su uso no lleve al paciente al objetivo glucémico deseado. En estos casos, se debe combinar con un segundo o tercer agente farmacológico hasta alcanzar los objetivos glucémicos, siendo los medicamentos no insulínicos recomendados sulfonilureas, tiazolidinedionas, inhibidores DPP-4, inhibidores de la SGLT2 y agonistas del receptor GLP-1. b.) Tecnología sanitaria: Linagliptina es un medicamento para mejorar el control glucémico en adultos con DM2, pudiendo ser usado como monoterapia o en combinación con otros medicamentos antidiabéticos. Su mecanismo de acción se basa en la inhibición de la enzima DPP-4 que degrada las hormonas incretinas GLP-1 y GIP, produciendo un aumento de la concentración de hormonas incretinas activas, estimulando la liberación de insulina cuando los niveles de glucosa en sangre son altos, y disminuyendo los niveles de glucagón. La dosis recomendada es 5 mg una vez al día. Los eventos adversos (EA) más comunes informados en ensayos clínicos aleatorizados (ECAs) fueron nasofaringitis, diarrea, tos, infecciones del tracto urinario, hiperlipidemia, aumento de peso y estreñimiento. Estudios post-comercialización han reportado casos de pancreatitis aguda, incluyendo pancreatitis mortal, reacciones de hipersensibilidad, artralgia severa y discapacitante, penfigoide bulloso, salpullido, ulceraciones en la boca y estomatitis. Linagliptina cuenta con aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos, bajo las denominaciones comerciales de Tradjenta® (linagliptina), Jentadueto® y Jentadueto® XR (linagliptina y metformina) y Glyxambi® (linagliptina y empaglifozina). En Perú, linagliptina cuenta con siete registros sanitarios vigentes. OBJETIVO: Describir la evidencia científica disponible sobre la eficacia y seguridad de linagliptina para el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. METODOLOGÍA: Se formuló la siguiente pregunta PICO, P: pacientes adultos con DM2; I: linagliptina 5mg; C: placebo u otros hipoglicemiantes con registro sanitario vigente en Perú (sulfonilureas, inhibidores DPP-4, tiazolidinedionas, inhibidores de la SGLT-2); O: control glucémico (cambio en el nivel de hemoglobina glicosilada [HbA1C], glucemia en ayunas o glucemia postprandial), modificación en el peso corporal, calidad de vida y EA. Se realizó una búsqueda sistemática en Medline (Pubmed), The Cochrane Library y LILACS, la cual se complementó con la búsqueda de evidencia en páginas institucionales de agencias gubernamentales y buscadores genéricos. Se priorizó ECAs, revisiones sistemáticas (RS) con o sin meta-análisis (MA) de ECAs, guías de práctica clínica (GPC), evaluaciones de tecnología sanitaria (ETS) y evaluaciones económicas (EE) de América Latina. La calidad de la evidencia se valoró usando las siguientes herramientas: AMSTAR 2 para RS, RoB para ECAs y AGREE II para GPC. RESULTADOS: Se identificó nueve RS, siete GPC y una EE que respondieron a la pregunta PICO de interés. Linagliptina produjo una reducción superior a placebo de la HbA1C, aproximadamente -0,54% en monoterapia o terapia combinada, -0,68% en terapia combinada con metformina, y -0,57% en terapia combinada con metformina y tiazolidinediona. No se observó diferencias significativas en la reducción del peso corporal o índice de masa corporal. En el ránking de tratamientos múltiples incluyendo inhibidores de DPP-4 en diferentes dosis, linagliptina ocupó el décimo lugar de doce tratamientos en la probabilidad de reducir la HbA1C, el primer lugar de doce tratamientos en la probabilidad de reducir la glucemia en ayunas, el primer lugar de seis tratamientos en la probabilidad de reducir la glucemia postprandial y el primer lugar de seis tratamientos en la probabilidad de reducir el índice de masa corporal. CONCLUSIONES: Linagliptina mostró un perfil de eficacia superior y un perfil de seguridad comparable a placebo. En comparación con otros inhibidores DPP-4, fue superior en la probabilidad de reducir la glucemia en ayunas, glucemia postprandial y el índice de masa corporal, aunque obtuvo una de las probabilidades más bajas de reducir la hemoglobina glicosilada. La evaluación de seguridad respecto a otros inhibidores DPP-4 muestra una probabilidad mayor de desarrollar toxicidad hepática o renal, e hipoglucemia, y una mayor probabilidad de EA gastrointestinales y fracturas, respecto a otros hipoglicemiantes. Las GPC incluidas recomiendan el uso de inhibidores DPP-4 como alternativa para el control glicémico. La evaluación económica demuestra un costo-efectividad similar entre sulfonilureas distintas a glibenclamida, inhibidores DPP-4 y tiazolidinedionas. La mayoría de RS fueron consideradas como nivel de confianza bajo. La mayoría de GPC incluidas obtuvieron un promedio global de calidad superior al 80%.