RESUMO
ABSTRACT Introduction: We investigated whether Oltipraz (OPZ) attenuated renal fibrosis in a unilateral ureteral obstruction (UUO) rat model. Materials and Methods: We randomly divided 32 rats into four groups, each consisting of eight animals as follows: Rats in group 1 underwent a sham operation and received no treatment. Rats in group 2 underwent a sham operation and received OPZ. Rats in group 3 underwent unilateral ureteral ligation and received no treatment. Group 4 rats were subjected to unilateral ureteral ligation plus OPZ administration. Transforming growth factor beta-1 (TGF-β1), E-cadherin, nitric oxide (NO) and hydroxyproline levels were measured. Histopathological and immunohistochemical examinations were carried out. Results: TGF-β1, NO and E-cadherin levels in the UUO group were significantly higher than the sham group and these values were significantly different in treated groups compared to the UUO group. In rats treated with UUO + OPZ, despite the presence of mild tubular degeneration and less severe tubular necrosis, glomeruli maintained a better morphology when compared to the UUO group. Expressions of α-SMA in immunohistochemistry showed that the staining positivity decreased in the tubules of the OPZ-treated group. Conclusions: While the precise mechanism of action remains unknown, our results demonstrated that OPZ exerted a protective role in the UUO-mediated renal fibrosis rat model highlighting a promising therapeutic potency of Nrf2-activators for alleviating the detrimental effects of unilateral obstruction in kidneys.
Assuntos
Animais , Masculino , Ratos , Pirazinas/uso terapêutico , Obstrução Ureteral/complicações , Fator 2 Relacionado a NF-E2/uso terapêutico , Nefropatias/tratamento farmacológico , Tionas , Tiofenos , Obstrução Ureteral/patologia , Obstrução Ureteral/tratamento farmacológico , Fibrose/etiologia , Fibrose/tratamento farmacológico , Imuno-Histoquímica , Caderinas/sangue , Ratos Wistar , Modelos Animais de Doenças , Fator de Crescimento Transformador beta1/sangue , Hidroxiprolina/sangue , Nefropatias/etiologia , Nefropatias/patologia , Óxido Nítrico/sangueRESUMO
INTRODUCTION: We investigated whether Oltipraz (OPZ) attenuated renal fibrosis in a unilateral ureteral obstruction (UUO) rat model. MATERIALS AND METHODS: We randomly divided 32 rats into four groups, each consisting of eight animals as follows: Rats in group 1 underwent a sham operation and received no treatment. Rats in group 2 underwent a sham operation and received OPZ. Rats in group 3 underwent unilateral ureteral ligation and received no treatment. Group 4 rats were subjected to unilateral ureteral ligation plus OPZ administration. Transforming growth factor beta-1 (TGF-ß1), E-cadherin, nitric oxide (NO) and hydroxyproline levels were measured. Histopathological and immunohistochemical examinations were carried out. RESULTS: TGF-ß1, NO and E-cadherin levels in the UUO group were significantly higher than the sham group and these values were significantly different in treated groups compared to the UUO group. In rats treated with UUO + OPZ, despite the presence of mild tubular degeneration and less severe tubular necrosis, glomeruli maintained a better morphology when compared to the UUO group. Expressions of α-SMA in immunohistochemistry showed that the staining positivity decreased in the tubules of the OPZ-treated group. CONCLUSIONS: While the precise mechanism of action remains unknown, our results demonstrated that OPZ exerted a protective role in the UUO-mediated renal fibrosis rat model highlighting a promising therapeutic potency of Nrf2-activators for alleviating the detrimental effects of unilateral obstruction in kidneys.
Assuntos
Nefropatias/tratamento farmacológico , Fator 2 Relacionado a NF-E2/uso terapêutico , Pirazinas/uso terapêutico , Obstrução Ureteral/complicações , Animais , Caderinas/sangue , Modelos Animais de Doenças , Fibrose/tratamento farmacológico , Fibrose/etiologia , Hidroxiprolina/sangue , Imuno-Histoquímica , Nefropatias/etiologia , Nefropatias/patologia , Masculino , Óxido Nítrico/sangue , Ratos , Ratos Wistar , Tionas , Tiofenos , Fator de Crescimento Transformador beta1/sangue , Obstrução Ureteral/tratamento farmacológico , Obstrução Ureteral/patologiaRESUMO
Short-term exposure to cigarette smoke (CS) or lipopolysaccharide (LPS) leads to acute lung inflammation through oxidant-antioxidant imbalance. We studied the response in mice exposed to smoke or LPS during five consecutive days, as measured by superoxide dismutase (SOD), catalase (CAT), and glutathione peroxidase (GPx) activities, as well as lipid peroxidation and nitric oxide levels in bronchoalveolar lavage fluid (BALF), lung homogenates, and plasma. Control mice were exposed to ambient air. Exposure to CS or LPS led to a similar influx of alveolar macrophages and neutrophils into the BALF; however, hydroxyproline levels were increased only in the CS group (p<0.001); SOD activity was increased in the BALF (p<0.001) and lung homogenates (p<0.05) of the CS group but was decreased in the BALF (p<0.05), lung homogenates (p<0.05) and plasma (p<0.01) of the LPS group. CAT activity was increased in the BALF (p<0.01), lung homogenates (p<0.001) and plasma (p<0.05) of the CS group but decreased in the BALF (p<0.001) and plasma (p<0.05) of the LPS group. GPx activity was reduced in the BALF (p<0.01) and plasma (p<0.01) of both the CS and LPS groups. Lipid peroxidation was increased in the BALF (p<0.001) and lung homogenates (p<0.001) of the CS group. Finally, the levels of nitrite were reduced in the CS (p<0.01) and LPS (p<0.001) groups. Our data show that the activity profiles of enzymes contributing to oxidant-antioxidant imbalance in the lungs differ depending on the inflammatory stimulus, and that SOD, CAT and GPx may be useful markers of oxidative stress in acute lung inflammation induced by exposure to CS.
Assuntos
Lipopolissacarídeos/toxicidade , Pulmão/efeitos dos fármacos , Estresse Oxidativo/efeitos dos fármacos , Pneumonia , Poluição por Fumaça de Tabaco/efeitos adversos , Animais , Lavagem Broncoalveolar , Líquido da Lavagem Broncoalveolar/química , Líquido da Lavagem Broncoalveolar/citologia , Catalase/sangue , Catalase/metabolismo , Contagem de Células , Glutationa Peroxidase/sangue , Glutationa Peroxidase/metabolismo , Hidroxiprolina/sangue , Hidroxiprolina/metabolismo , Exposição por Inalação/efeitos adversos , Exposição por Inalação/análise , Pulmão/enzimologia , Pulmão/metabolismo , Macrófagos/citologia , Masculino , Camundongos , Camundongos Endogâmicos C57BL , Neutrófilos/citologia , Óxido Nítrico/sangue , Óxido Nítrico/metabolismo , Pneumonia/sangue , Pneumonia/induzido quimicamente , Pneumonia/etiologia , Pneumonia/metabolismo , Superóxido Dismutase/sangue , Superóxido Dismutase/metabolismo , Substâncias Reativas com Ácido Tiobarbitúrico/metabolismoRESUMO
Hydroxyproline is a major constituent of collagen. It accumulates as the free imino acid in a rarely reported inborn error of metabolism known as hydroxyprolinemia. This metabolic disorder was initially described in association with mental retardation, but subsequent identification in clinically normal individuals has led to the supposition that it is benign. The possibility that hydroxyprolinemia might have an adverse effect on cognitive development without producing mental retardation has not been determined nor has its incidence been reported. We prospectively studied a girl with untreated hydroxyprolinemia identified by routine neonatal urine screening, the only infant found among 1 million screened, and compared her with her unaffected dizygotic twin sister. Plasma and urine hydroxyproline were increased approximately 10-fold and 100-fold, respectively, in the affected twin. Both girls have had normal growth, with the affected twin taller than her sister. On neuropsychologic testing, the affected twin was within normal limits, performing slightly better than her sister on verbal and achievement tests but less well on visual perceptual testing. It appears that hydroxyprolinemia has caused no physical or general cognitive deficits. The possibility of an effect on visual perceptual functioning, although unlikely, cannot be eliminated.
Assuntos
Erros Inatos do Metabolismo dos Aminoácidos/genética , Doenças em Gêmeos , Hidroxiprolina/sangue , Erros Inatos do Metabolismo dos Aminoácidos/fisiopatologia , Erros Inatos do Metabolismo dos Aminoácidos/psicologia , Criança , Feminino , Humanos , Deficiência Intelectual/diagnóstico , Deficiência Intelectual/genética , Testes Neuropsicológicos , Estudos Prospectivos , Gêmeos Dizigóticos , Percepção VisualRESUMO
Se estudió la eficacia del olpadronato, un nuevo bisfosfonato producto de la dimetilación del pamidronato, en 37 pacientes con enfermedad de Paget de (X + 1DS) 68 + 8 anos de edad. La población estaba constituida por: 12 pacientes sin tratamiento específico previo (STP) y 25 pacientes que habían recibido tratamientos anteriores (CTP) hasta (X + 1DS) 11+8 meses previos al inicio del estudio. La fosfatasa alcalina (FA) inicial en ambos grupos fue: 36 + 20 UKA y 43 + 30 UKA, respectivamente (rango normal: 5 a 15 IKA). La dosis diaria utilizada fue: 127 + 34mg por vía oral durante 3.5 + 2.4 meses (rango: 0.5 a 13 meses). Siete pacientes recibieron 2 ciclos de tratamiento. Todos los pacientes STP y 21 pacientes CTP normalizaron los valores de FA e hidroxiprolina urinaria (remisión completa). En 1 paciente CTP el olpadronato no fue efectivo y en 3 pacientes CTP la hidroxiprolina se normalizó pero no la FA aunque descendió en un 60 por ciento de los valores iniciales (remisión parcial). Se comparó la eficacia del olpadronato respecto del pamidronato en 14 pacientes CTP que habían sido previamente tratados con varios ciclos de pamidronato durante un período de 6.6 + 4.2 años y que no habían conseguido normalizar la FA. Doce de los 14 pacientes normalizaron la FA con el tratamiento con olpadronato y todos alcanzaron valores de hidroxiprolina normales. Conclusión: El olpadronato en dosis de 100 a 200 mg/día por vía oral es bien tolerado y eficaz en el tratamiento de la enfermedad de Paget aún en aquellos pacientes parcialmente respondedores al pamidronato.
Assuntos
Idoso , Feminino , Humanos , Fosfatase Alcalina/sangue , Difosfonatos/uso terapêutico , Hidroxiprolina/sangue , Osteíte Deformante/tratamento farmacológico , Difosfonatos , Tolerância a Medicamentos , Estudos Retrospectivos , Resultado do TratamentoRESUMO
Se estudió la eficacia del olpadronato, un nuevo bisfosfonato producto de la dimetilación del pamidronato, en 37 pacientes con enfermedad de Paget de (X + 1DS) 68 + 8 anos de edad. La población estaba constituida por: 12 pacientes sin tratamiento específico previo (STP) y 25 pacientes que habían recibido tratamientos anteriores (CTP) hasta (X + 1DS) 11+8 meses previos al inicio del estudio. La fosfatasa alcalina (FA) inicial en ambos grupos fue: 36 + 20 UKA y 43 + 30 UKA, respectivamente (rango normal: 5 a 15 IKA). La dosis diaria utilizada fue: 127 + 34mg por vía oral durante 3.5 + 2.4 meses (rango: 0.5 a 13 meses). Siete pacientes recibieron 2 ciclos de tratamiento. Todos los pacientes STP y 21 pacientes CTP normalizaron los valores de FA e hidroxiprolina urinaria (remisión completa). En 1 paciente CTP el olpadronato no fue efectivo y en 3 pacientes CTP la hidroxiprolina se normalizó pero no la FA aunque descendió en un 60 por ciento de los valores iniciales (remisión parcial). Se comparó la eficacia del olpadronato respecto del pamidronato en 14 pacientes CTP que habían sido previamente tratados con varios ciclos de pamidronato durante un período de 6.6 + 4.2 años y que no habían conseguido normalizar la FA. Doce de los 14 pacientes normalizaron la FA con el tratamiento con olpadronato y todos alcanzaron valores de hidroxiprolina normales. Conclusión: El olpadronato en dosis de 100 a 200 mg/día por vía oral es bien tolerado y eficaz en el tratamiento de la enfermedad de Paget aún en aquellos pacientes parcialmente respondedores al pamidronato. (AU)
Assuntos
Idoso , Feminino , Humanos , Estudo Comparativo , Osteíte Deformante/tratamento farmacológico , Difosfonatos/uso terapêutico , Fosfatase Alcalina/sangue , Hidroxiprolina/sangue , Difosfonatos/administração & dosagem , Estudos Retrospectivos , Resultado do Tratamento , Tolerância a MedicamentosRESUMO
Evalua una batería de marcadores bioquímicos específicos y sensibles para predecir cambios en la velocidad del remodelamiento óseo. Se estudió a mujeres sanas pre y postmenospáusicas y en estas últimas a su vez se evaluó los cambios producidos después de 90 días de una terapia hormonal de reemplazo. Respecto de los marcadores bioquímicos de formación, la FA total aumentó en las postmenospáusicas respecto del grupo premenospáusico (P < 0,0001), al igual que la BGP (1 < 0,01); en cambio, la FA ósea no registró cambios significativos. Luego de la terapia hormonal de reemplazo ninguno de estos marcadores registraron cambios significativos. Todos los marcadores de resorción aumentaron en als mujeres postmenospáusicas. Los convencionales tales como el calcio urinario/creatinina y la hidroxiprolina con un p < 0,01 y p < 0,006 respectivamente. Los nuevos marcadores de resorción presentaron los siguientes cambios: Pyr p < 0,001; 72 por ciento; D-Pyr p < 0,003, 27 por ciento y Crosslaps p < 0,003, 70 por ciento de aumento respectivamente. Ante la terapia estrogénica, si bien los marcadores convencionales no mostraron diferencias significativas respecto del nivel basal, la Pyr disminuyó significativamente en un 15 por ciento (p < 0,03), la D-Pyr en un 15 por ciento (p < 0,04) y los Crosslaps en un 39 por ciento (p < 0,001). También se investigó la precisión diagnóstica de los marcadores bioquímicos en pacientes con un remodelamiento óseo aumentado, como es el caso de enfermedades celíacas. Estas se compararon con los normales que presentaban igual estado estrogénico observándose distintos comportamientos entre pre y postmenospáusicas. La BGP aumentó sólo en las celíacas premenospáusicas (p < 0,003). La FA total en los dos grupos estrogénicos (p < 0,0001 y p < 0,005 respectivamente), al igual que la FA ósea (p < 0,0003 y p< 0,0004, respectivamente). El marcador de resorción D-Pyr no presentó diferencias significativas en ninguno de los dos grupos, la Pyr sílo en las premenopáusicas (p < 0,01). La hidroxiprolina aumentó en ambos (p < 0,04 y p < 0,004, respectivamente), al igual que los Crosslaps (p < 0,001 para los dos grupos estrogénicos)
Assuntos
Humanos , Feminino , Adulto , Pessoa de Meia-Idade , Doença Celíaca , Colágeno , Terapia de Reposição de Estrogênios , Hidroxiprolina , Biomarcadores , Menopausa , Osteocalcina , Pró-Colágeno , Piridinas , Remodelação Óssea/fisiologia , Sensibilidade e Especificidade , Fosfatase Alcalina , Fosfatase Alcalina/sangue , Cálcio/urina , Colágeno/sangue , Fosfatase Ácida/sangue , Fosfatase Ácida , Hidroxiprolina/sangue , Hidroxiprolina/urina , Matriz Óssea/fisiologia , Matriz Óssea/fisiopatologia , Osteocalcina/sangue , Osteoporose Pós-Menopausa/metabolismo , Pró-Colágeno/sangue , Piridinas/sangue , Remodelação ÓsseaRESUMO
Evalua una batería de marcadores bioquímicos específicos y sensibles para predecir cambios en la velocidad del remodelamiento óseo. Se estudió a mujeres sanas pre y postmenospáusicas y en estas últimas a su vez se evaluó los cambios producidos después de 90 días de una terapia hormonal de reemplazo. Respecto de los marcadores bioquímicos de formación, la FA total aumentó en las postmenospáusicas respecto del grupo premenospáusico (P < 0,0001), al igual que la BGP (1 < 0,01); en cambio, la FA ósea no registró cambios significativos. Luego de la terapia hormonal de reemplazo ninguno de estos marcadores registraron cambios significativos. Todos los marcadores de resorción aumentaron en als mujeres postmenospáusicas. Los convencionales tales como el calcio urinario/creatinina y la hidroxiprolina con un p < 0,01 y p < 0,006 respectivamente. Los nuevos marcadores de resorción presentaron los siguientes cambios: Pyr p < 0,001; 72 por ciento; D-Pyr p < 0,003, 27 por ciento y Crosslaps p < 0,003, 70 por ciento de aumento respectivamente. Ante la terapia estrogénica, si bien los marcadores convencionales no mostraron diferencias significativas respecto del nivel basal, la Pyr disminuyó significativamente en un 15 por ciento (p < 0,03), la D-Pyr en un 15 por ciento (p < 0,04) y los Crosslaps en un 39 por ciento (p < 0,001). También se investigó la precisión diagnóstica de los marcadores bioquímicos en pacientes con un remodelamiento óseo aumentado, como es el caso de enfermedades celíacas. Estas se compararon con los normales que presentaban igual estado estrogénico observándose distintos comportamientos entre pre y postmenospáusicas. La BGP aumentó sólo en las celíacas premenospáusicas (p < 0,003). La FA total en los dos grupos estrogénicos (p < 0,0001 y p < 0,005 respectivamente), al igual que la FA ósea (p < 0,0003 y p< 0,0004, respectivamente). El marcador de resorción D-Pyr no presentó diferencias significativas en ninguno de los dos grupos, la Pyr sílo en las premenopáusicas (p < 0,01). La hidroxiprolina aumentó en ambos (p < 0,04 y p < 0,004, respectivamente), al igual que los Crosslaps (p < 0,001 para los dos grupos estrogénicos) (AU)
Assuntos
Estudo Comparativo , Humanos , Feminino , Adulto , Pessoa de Meia-Idade , Remodelação Óssea/fisiologia , Menopausa , Terapia de Reposição de Estrogênios , Doença Celíaca , Biomarcadores , Osteocalcina/diagnóstico , Colágeno/diagnóstico , Pró-Colágeno/diagnóstico , Piridinas/diagnóstico , Hidroxiprolina/diagnóstico , Sensibilidade e Especificidade , Remodelação Óssea/efeitos dos fármacos , Osteocalcina/sangue , Fosfatase Ácida/sangue , Fosfatase Ácida/diagnóstico , Fosfatase Alcalina/sangue , Fosfatase Alcalina/diagnóstico , Colágeno/sangue , Pró-Colágeno/sangue , Piridinas/sangue , Matriz Óssea/fisiologia , Matriz Óssea/fisiopatologia , Hidroxiprolina/urina , Hidroxiprolina/sangue , Cálcio/urina , Osteoporose Pós-Menopausa/metabolismoRESUMO
A random block study, with 50, 100, 200 and 400 mg of 3-dimethylamino-1-hydroxypropylidene-1, 1-bisphosphonate or dimethyl APD and 300, 600 and 900 mg of 3-amino-1-hydroxypropylidene-1, 1-bisphosphonate or pamidronate (APD), in daily oral doses, showed that all doses were active when assessed in patients with Paget's bone disease. Dimethyl APD administration was followed by an increase in 1.25 (HO)2D levels, an effect that must be confirmed. Neither severe side effects nor significant laboratory abnormalities were detected despite some decrease in white blood cell count seen with the higher dose of APD. Gastrointestinal tolerance of dimethyl APD was acceptable but further investigation is required.