RESUMO
E2F transcription factors regulate a wide range of biological processes, including the cellular response to DNA damage. In the present study, we examined whether E2F family members are transcriptionally induced following treatment with several genotoxic agents, and have a role on the cell DNA damage response. We show a novel mechanism, conserved among diverse species, in which E2F1 and E2F2, the latter specifically in neuronal cells, are transcriptionally induced after DNA damage. This upregulation leads to increased E2F1 and E2F2 protein levels as a consequence of de novo protein synthesis. Ectopic expression of these E2Fs in neuronal cells reduces the level of DNA damage following genotoxic treatment, while ablation of E2F1 and E2F2 leads to the accumulation of DNA lesions and increased apoptotic response. Cell viability and DNA repair capability in response to DNA damage induction are also reduced by the E2F1 and E2F2 deficiencies. Finally, E2F1 and E2F2 accumulate at sites of oxidative and UV-induced DNA damage, and interact with γH2AX DNA repair factor. As previously reported for E2F1, E2F2 promotes Rad51 foci formation, interacts with GCN5 acetyltransferase and induces histone acetylation following genotoxic insult. The results presented here unveil a new mechanism involving E2F1 and E2F2 in the maintenance of genomic stability in response to DNA damage in neuronal cells.
Assuntos
Dano ao DNA , Fator de Transcrição E2F1/metabolismo , Fator de Transcrição E2F2/metabolismo , Instabilidade Genômica , Linhagem Celular Tumoral , Sobrevivência Celular/efeitos dos fármacos , Sobrevivência Celular/efeitos da radiação , Cicloeximida/toxicidade , Dano ao DNA/efeitos dos fármacos , Dano ao DNA/efeitos da radiação , Reparo do DNA/efeitos dos fármacos , Dactinomicina/toxicidade , Fator de Transcrição E2F1/genética , Fator de Transcrição E2F2/genética , Instabilidade Genômica/efeitos dos fármacos , Instabilidade Genômica/efeitos da radiação , Células HEK293 , Histonas/metabolismo , Humanos , Peróxido de Hidrogênio/toxicidade , MAP Quinase Quinase Quinases/metabolismo , Neurônios/citologia , Neurônios/metabolismo , Inibidores da Síntese de Proteínas/toxicidade , Rad51 Recombinase/metabolismo , Raios Ultravioleta , Regulação para Cima/efeitos dos fármacos , Fatores de Transcrição de p300-CBP/metabolismoRESUMO
Por medio de un ensayo clínico fase I se demuestra la similitud de la actinomicidad D cubana con su equivalente comercial norteamericano (Cosmegen-Lyovac). Se describen las características del ensayo y se hacen recomendaciones para su uso en la práctica clínica, así como para su distribución progresiva