RESUMO
We describe the interactions of two benzimidazole derivatives, astemizole (AST) and lansoprazole (LNS), with anomalous aggregates of tau protein (neurofibrillary tangles). Interestingly, these compounds, with important medical applications in the treatment of allergies and gastrointestinal disorders respectively, specifically bind to aggregated variants of tau protein and to paired helical filaments isolated from brains of Alzheimer's disease (AD) patients. These ligands appear to be a powerful tool to tag brain-isolated tau-aggregates and heparin-induced polymers of recombinant tau. The interactions of AST and LNS with tau aggregates were assessed by classical radioligand assays, surface plasmon resonance, and bioinformatic approaches. The affinity of AST and LNS for tau aggregates was comparatively higher than that for amyloid-beta polymers according to our data. This is relevant since senile plaques are also abundant but are not pathognomonic in AD patients. Immunochemical studies on paired helical filaments from brains of AD patients and surface plasmon resonance studies confirm these findings. The capacity of these drugs to penetrate the blood-brain barrier was evaluated: i) in vitro by parallel artificial membrane permeability assay followed by experimental Log P determinations; and ii) in vivo by pharmacokinetic studies comparing distribution profiles in blood and brain of mice using HPLC/UV. Importantly, our studies indicate that the brain/blood concentration ratios for these compounds were suitable for their use as PET radiotracers. Since neurofibrillary tangles are positively correlated with cognitive impairment, we concluded that LNS and AST have a great potential in PET neuroimaing for in vivo early detection of AD and in reducing the formation of neurofibrillary tangles.
Assuntos
2-Piridinilmetilsulfinilbenzimidazóis , Doença de Alzheimer/diagnóstico , Astemizol , Inibidores Enzimáticos , Antagonistas não Sedativos dos Receptores H1 da Histamina , Proteínas tau/metabolismo , 2-Piridinilmetilsulfinilbenzimidazóis/química , 2-Piridinilmetilsulfinilbenzimidazóis/farmacocinética , Doença de Alzheimer/metabolismo , Doença de Alzheimer/patologia , Astemizol/química , Astemizol/farmacocinética , Encéfalo/efeitos dos fármacos , Encéfalo/metabolismo , Encéfalo/patologia , Cromatografia Líquida de Alta Pressão , Biologia Computacional , Relação Dose-Resposta a Droga , Interações Medicamentosas , Técnicas Eletroquímicas , Tomografia com Microscopia Eletrônica/métodos , Inibidores Enzimáticos/química , Inibidores Enzimáticos/farmacocinética , Antagonistas não Sedativos dos Receptores H1 da Histamina/química , Antagonistas não Sedativos dos Receptores H1 da Histamina/farmacocinética , Humanos , Lansoprazol , Modelos Moleculares , Emaranhados Neurofibrilares/efeitos dos fármacos , Emaranhados Neurofibrilares/patologia , Emaranhados Neurofibrilares/ultraestrutura , Ensaio Radioligante , Ressonância de Plasmônio de Superfície , Trítio/farmacocinética , Proteínas tau/ultraestruturaRESUMO
El aumento de la prevalencia mundial de las patologías respiratorias alérgicas conlleva un aumento simultáneo en la prescripción de antihistamínicos orales. Los efectos adversos que dichos medicamentos provocan en el sistema nervioso central son muy frecuentes(1), por lo que se presenta una revisión actualizada de los antihistamínicos sistémicos bajo el clásico adagio de la Medicina: "Primum non nocere" ("antes que nada no dañar"). En esta revisión se describe las generalidades de la acción de la histamina en el organismo. Los efectos terapéuticos y secundarios de los antihistamínicos de primera y segunda generación y finalmente se presenta una descripción acabada del nuevo antialérgico epinastina
Assuntos
Humanos , Antagonistas dos Receptores Histamínicos H1/farmacologia , Antagonistas dos Receptores H2 da Histamina/farmacologia , Hipersensibilidade/tratamento farmacológico , Terfenadina/efeitos adversos , Terfenadina/farmacocinética , Astemizol/efeitos adversos , Astemizol/farmacocinética , Loratadina/farmacocinética , Cetirizina/farmacocinéticaRESUMO
Se estudiaron en forma doble ciego, prospectiva y aleatoria, 40 pacientes con diagnóstico clínico de conjuntivitis primaveral y eosinofilia en la citología. Se les dividió aleatoriamente en dos grupos de 20. Un grupo recibió levocabastina (0.5-ml) y el otro solución salina. La edad promedio del grupo que recibió levocabastina fue de 9.1 años y 44 meses de evolución del padecimiento. La del grupo que recibió placebo fue de 10.1 años y 48 meses de evolución. Se administró solución oftálmica de cualquiera de los dos colirios, de acuerdo con su distribución aleatoria, una gota 2 veces al día (cada 12 horas por 7 días. Los pacientes se evaluaron diarimente a sí mismo por medio de una escala analógica visual. Se analizaron los resultados los días primero, tercero y séptimo y se sujetaron a un análisis estadístico con la prueba de U.Mann-Whitney. De los síntomas evaluados, fotofobia y lagrimeo mostraron disminución con significación estadística. Prurito, sensación de cuerpo extraño y pesantez mostraron tendencias a la mejoría con el medicamento sin tener significanción estadística. No hubo diferencias en el comportamiento de la hiperemia