RESUMO
The present study aimed to evaluate the healing process of ulcers in the jugal mucosa of Wistar rats treated with abatacept. The rats were randomly assigned to four groups: saline-treated control (0.3 mL/kg) abatacept-treated groups at dosages of 3.2, 8.0 and 20.0 mg/kg/week. After two weeks of subcutaneous (SC) administration, ulcers were introduced into the left jugal mucosa with an 8-mm diameter punch. SC administration was continued until euthanasia (after 1, 3, 7, 14 and 21 days of ulceration), and ulcers were clinically measured and animals weighed. Histological slides were evaluated (healing scores and polymorphonuclear, mononuclear, vessel, and fibroblast/myofibroblast counts). We also performed collagenesis analysis (Picrosirius Red) and immunohistochemistry (induced nitric oxide synthase (iNOS), interleukin (IL)-1beta (1ß), -6, -10, plus the analysis of CD8 and CD30). The experiment was repeated to perform a vascular permeability assay. ANOVA 1-way or 2-way/Bonferroni and Kruskal-Wallis/Dunn tests were used for statistical analysis (GraphPad Prism 5.0®, p < 0.05). Abatacept treatment reduced the ulcer diameter and the numbers of polymorphonuclear and mononuclear cells; reduced the CD8+/CD30+ ratio and vascular permeability; and increased collagenesis and IL-10 expression at the beginning of the protocol. At the highest dose, there was a delay in repair and vascular proliferation; a reduction in the number of fibroblasts/myofibroblasts; and prolongation of iNOS, IL- and IL- expression. We conclude that abatacept accelerates the healing of oral ulcers by reducing the migration of inflammatory cells, but overdose of abatacept leads to delayed repair and prolongation of proinflammatory cytokine expression.
Assuntos
Abatacepte/uso terapêutico , Antígenos CD8/imunologia , Imunossupressores/uso terapêutico , Interleucinas/metabolismo , Antígeno Ki-1/imunologia , Úlceras Orais/tratamento farmacológico , Cicatrização/efeitos dos fármacos , Abatacepte/administração & dosagem , Abatacepte/farmacologia , Animais , Relação Dose-Resposta a Droga , Imunossupressores/administração & dosagem , Imunossupressores/farmacologia , Úlceras Orais/imunologia , Úlceras Orais/metabolismo , Úlceras Orais/patologia , Ratos , Ratos WistarRESUMO
Sjögren's syndrome is an autoimmune disease characterized by inflammation of the exocrine glands. The disease can be primary or secondary (if it is associated with another autoimmune disease). In Barring symptom management, there is no established treatment. To evaluate the effectiveness and safety of abatacept as a treatment of primary Sjögren's syndrome over the course of 24 months. Eleven patients with primary Sjögren's syndrome from the Rheumatology Department of Universidade Santo Amaro, Sao Paulo, Brazil were enrolled for a prospective observational study. Eligible participants were diagnosed according to the 2002 American-European consensus criteria and had a score greater than 3 on the EULAR Sjögren's Syndrome Disease Activity Index (ESSDAI). Participants received intravenous abatacept for 24 months at a weight-adjusted dose of 500 mg for patients weighing < 60 kg and 750 mg for those weighing > 60 kg. The outcomes were ESSDAI activity index, non-stimulated salivary flow rate, ocular dryness (Schirmer test, tear film break-up time, and ocular staining score), SF-36 questionnaire, and Fatigue domain of the FACIT (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy) index. There was a statistically significant reduction in ESSDAI index and improvement of salivary flow. One subscale of the SF-36 index-emotional role functioning-showed improvement. There was no change in ocular parameters or in the FACIT index. In this sample of 11 patients with primary Sjögren's syndrome, abatacept therapy improved xerostomia and systemic disease activity.Key Points⢠Abatacept is safe and effective for the treatment of primary Sjögren's syndrome.⢠Abatacept can improve salivary flow and ESSDAI index in this patient population.
Assuntos
Abatacepte/administração & dosagem , Síndrome de Sjogren/tratamento farmacológico , Abatacepte/uso terapêutico , Adulto , Idoso , Idoso de 80 Anos ou mais , Brasil , Feminino , Humanos , Pessoa de Meia-Idade , Estudos Prospectivos , Índice de Gravidade de Doença , Resultado do TratamentoRESUMO
To determine the influence of breastfeeding duration in the clinical activity of low-income juvenile idiopathic arthritis (JIA). Ninety-one JIA patients followed in Fortaleza-CE, Brazil, were cross-sectionally evaluated from May 2015 to April 2016. Breastfeeding duration was obtained by interviewing mothers. Mean age was 14.6 ± 5.2 years with 10.31 ± 3.7 years of disease duration. Polyarticular category predominated, with 39 (42.8%) patients, followed by 23 (25.3%) oligoarticular and 17 (18.7%) enthesitis-related. Forty-seven (61.8%) were receiving methotrexate isolated or combined to leflunomide, which was used by 12 (15.4%); 30 (32.9%) were on biologic DMARD with 16 (53.3%) etanercept, 8 (26.7%) adalimumab, 3 (10%) tocilizumab, and 1 (3.3%) each on infliximab, abatacept, and canakinumab. Mean(SD) CHAQ and JADAS27 were 0.37 ± 0.36 and 5.03 ± 6.1, respectively and 22 (24%) had permanent joint deformities. No family declared monthly income over US$900.00 and 32 (37.2%) earned less than US$300.00. Eighty-three (91%) were ever breastfed; over two-thirds were breastfed for more than 3 months. Those breastfed for more than 6 months had less joint deformities and a tendency to lower JADAS27 and CHAQ scores using minimally adjusted general linear or logistic models, as appropriate. Parental smoking or literacy and family income did not differ regarding breastfeeding time. This is a low-income JIA cohort with the highest breastfeeding prevalence ever reported. Breastfeeding over 6 months was associated with less disease activity.Key Point⢠Long-term breastfeeding benefits juvenile idiopathic arthritis.
Assuntos
Artrite Juvenil/prevenção & controle , Aleitamento Materno , Abatacepte/administração & dosagem , Adalimumab/administração & dosagem , Adolescente , Anticorpos Monoclonais Humanizados/administração & dosagem , Antirreumáticos/administração & dosagem , Artrite Juvenil/epidemiologia , Produtos Biológicos/administração & dosagem , Brasil/epidemiologia , Criança , Estudos Transversais , Etanercepte/administração & dosagem , Feminino , Humanos , Infliximab/administração & dosagem , Leflunomida/administração & dosagem , Masculino , Metotrexato/administração & dosagem , Mães , Pobreza , Adulto JovemRESUMO
BACKGROUND: Belatacept could be the treatment of choice in renal-transplant recipients with renal dysfunction attributed to calcineurin inhibitor (CNI) nephrotoxicity. Few studies have described its use in patients with donor-specific antibody (DSA). METHODS: We retrospectively evaluated conversion from CNIs to belatacept in 29 human leukocyte antigen-immunized renal-transplant recipients. Data about acute rejection, DSA, and renal function were collected. These patients were compared with 42 nonimmunized patients treated with belatacept. RESULTS: Patients were converted from CNIs to belatacept a median of 444 days (interquartile range, 85-1200) after transplantation and were followed up after belatacept conversion, for a median of 308 days (interquartile range, 125-511). At conversion, 16 patients had DSA. Nineteen DSA were observed in these 16 patients, of which 11/19 were <1000 mean fluorescence intensity (MFI), 7/19 were between 1000 and 3000 MFI, and one was >3000 MFI. At last follow-up, preexisting DSA had decreased or stabilized. Seven patients still had DSA with a mean MFI of 1298 ± 930 at the last follow-up. No patient developed a de novo DSA in the DSA-positive group. In the nonimmunized group, one patient developed de novo DSA (A24-MFI 970; biopsy for cause did not show biopsy-proven acute rejection or microinflammation score). After belatacept conversion, one antibody-mediated rejection was diagnosed. The mean estimated glomerular filtration rate improved from 31.7 ± 14.2 mL/min/1.73 m to 40.7 ± 12.3 mL/min/1.73 m (P < 0.0001) at 12 months after conversion. We did not find any significant difference between groups in terms of renal function, proteinuria, or biopsy-proven acute rejection. CONCLUSIONS: We report on a safe conversion to belatacept in human leukocyte antigen-immunized patients with low DSA levels.
Assuntos
Abatacepte/administração & dosagem , Inibidores de Calcineurina/efeitos adversos , Rejeição de Enxerto/tratamento farmacológico , Isoanticorpos/sangue , Transplante de Rim/efeitos adversos , Insuficiência Renal/prevenção & controle , Adulto , Idoso , Aloenxertos/efeitos dos fármacos , Aloenxertos/imunologia , Aloenxertos/patologia , Biópsia , Inibidores de Calcineurina/administração & dosagem , Substituição de Medicamentos , Feminino , Taxa de Filtração Glomerular/efeitos dos fármacos , Taxa de Filtração Glomerular/imunologia , Rejeição de Enxerto/sangue , Rejeição de Enxerto/imunologia , Rejeição de Enxerto/patologia , Antígenos HLA/imunologia , Humanos , Isoanticorpos/imunologia , Isoantígenos/imunologia , Rim/efeitos dos fármacos , Rim/imunologia , Rim/patologia , Masculino , Pessoa de Meia-Idade , Insuficiência Renal/induzido quimicamente , Resultado do TratamentoRESUMO
Tuberculosis (TB) mortality is high among kidney transplant (KT) recipients. Although local epidemiology is an important factor, diagnostic/therapeutic challenges and immunosuppressive therapy (ISS) may influence outcomes. We analyzed the cumulative incidence (CumI) of TB in KT recipients receiving a variety of ISS with long-term follow-up. Our retrospective single-center cohort study included all KT procedures performed between January 1, 1998, and August 31, 2014, with follow-up until August 31, 2014. Induction therapy was based on perceived immunological risk; maintenance ISS included prednisone and calcineurin inhibitor (CNI) plus azathioprine (AZA), and mycophenolic acid (MPA) or mechanistic target of rapamycin inhibitor (mTORi). Thirty-four patients received belatacept/MPA. KT was performed on 11 453 patients and followed for 1989 (IQR 932 to 3632) days. Among these, 152 patients were diagnosed with TB (CumI 1.32%). Median time from KT to TB was 18.8 (IQR 7.2 to 60) months, with 59% of patients diagnosed after the first year. Unadjusted analysis revealed an increasing confidence interval (CI) of TB (0.94% CNI/AZA vs 1.6% CNI/MPA [HR = 1.62, 95% CI = 1.13 to 2.34, P = .009] vs 2.85% CNI/mTORi [HR = 2.45, 95% CI = 1.49 to 4.32, P < .001] vs 14.7% belatacept/MPA [HR = 13.14, 95% CI = 5.27 to 32.79, P < .001]). Thirty-seven (24%) patients died, and 39 (25.6%) patients experienced graft loss. Cytomegalovirus infection (P = .02) and definitive ISS discontinuation (P < .001) were associated with death. Rejection (P = .018) and ISS discontinuation (P = .005) occurred with graft loss. TB occurred at any time after KT and was influenced by ISS.
Assuntos
Imunossupressores/administração & dosagem , Falência Renal Crônica/complicações , Falência Renal Crônica/cirurgia , Transplante de Rim , Tuberculose/complicações , Tuberculose/mortalidade , Abatacepte/administração & dosagem , Adulto , Azatioprina/administração & dosagem , Inibidores de Calcineurina/administração & dosagem , Infecções por Citomegalovirus/complicações , Feminino , Seguimentos , Rejeição de Enxerto , Humanos , Falência Renal Crônica/epidemiologia , Masculino , Pessoa de Meia-Idade , Ácido Micofenólico/administração & dosagem , Estudos Retrospectivos , Risco , Serina-Treonina Quinases TOR/antagonistas & inibidores , Resultado do TratamentoRESUMO
PURPOSE: Although randomized controlled trials (RCTs) are the gold standard for the assessment of clinical outcomes, long-term extension trials (LTEs) and observational cohorts may help generate evidence. Our goal was to compare the discontinuation rates of abatacept, rituximab, and tocilizumab in rheumatoid arthritis (RA) reported in different study designs. METHODS: A systematic review was conducted with searches in PubMed, Scopus, and the Cochrane Library, plus a manual search, for RCTs, LTEs, and observational cohorts reporting discontinuation rates by any of three causes (all-cause, inefficacy, adverse events). Meta-analyses with sensitivity analyses and meta-regressions were conducted. RESULTS: Of the 111 studies included, 74 were RCTs (n = 55) or LTEs (n = 17) reporting data on abatacept (n = 33), rituximab (n = 10), and tocilizumab (n = 31) and 37 were observational cohort studies (abatacept = 11, rituximab = 8, tocilizumab = 18). The follow-up duration did not differ among the study designs. Discontinuation rates were similar among the drugs but varied among the study designs. Discontinuation rates were significantly higher in cohort studies than those in interventional studies for the three drugs. Sensitivity analyses could not identify patient characteristics associated with these differences. Meta-regression analyses demonstrated no correlation between study follow-up duration and discontinuation rates. CONCLUSIONS: The discontinuation rates reported for non-anti-TNF drugs varied relative to the study design in which they were investigated. Regulatory agencies, price-setting entities, and evidence-gathering researchers should consider the effect of the real-life environment in their decisions and conclusions.
Assuntos
Antirreumáticos/administração & dosagem , Artrite Reumatoide/tratamento farmacológico , Projetos de Pesquisa , Abatacepte/administração & dosagem , Anticorpos Monoclonais Humanizados/administração & dosagem , Humanos , Ensaios Clínicos Controlados Aleatórios como Assunto , Rituximab/administração & dosagemRESUMO
CONTEXTO: A artrite reumatoide (AR) é uma doença autoimune inflamatória e crônica, caracterizada por sinovite periférica e manifestações extra-articulares. A forma para uso intravenoso (IV) do abatacepte já está incorporada ao SUS e a solicitação de incorporação feita pelo demandante neste relatório é para a nova apresentação subcutânea (SC) do abatacepte. De acordo com o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) da AR, o tratamento terapêutico deve ser iniciado com os medicamentos modificadores do curso da doença (MMCDs) sintéticos. Os MMCDs biológicos só devem ser iniciados se a atividade da doença permanecer moderada ou alta, após 6 meses de tratamento com MMCDs sintéticos. Os MMCD biológicos disponibilizados no SUS são: certolizumabe pegol, golimumabe, infliximabe, etanercepte, adalimumabe, abatacepte IV, tocilizumabe e rituximabe. O número de pacientes elegíveis para o tratamento com o abatacepte SC é igual ao número de pacientes elegíveis para o tratamento com abatacepte IV. TRATAMENTO RECOMENDADO: Os tratamentos farmacológicos são a principal terapia para os pacientes com AR ativa e quando instituídos precocemente previnem danos articulares estruturais (erosões), melhorando a capacidade funcional. O tratamento medicamentoso inclui o uso de analgésicos, anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), glicocorticoides, medicamentos modificadores do curso da doença (MMCDs) sintéticos e biológicos e imunossupressores. A TECNOLOGIA: Abatacepte é uma proteína de fusão humana recombinante que inibe seletivamente a ativação das células T do sistema imune, reduzindo o processo inflamatório relacionado à AR. A forma farmacêutica para uso intravenoso (IV) do abatacepte já está incorporada ao SUS. O abatacepte para administração subcutânea (SC), objeto de análise deste relatório, tem como objetivo, de acordo com o demandante, oferecer maior comodidade e praticidade aos pacientes, facilitando a adesão ao tratamento. EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: na literatura científica foi encontrado um ensaio clinico randomizado de fase III, duplo cego, de não-inferioridade, com 6 meses de duração, que comparou o abatacepte SC com o abatacepte IV em pacientes com artrite reumatoide e resposta inadequada ao metotrexato. O desfecho primário foi a proporção de pacientes que atingiram a resposta ACR20 no mês 6. A não inferioridade do abatacepte SC em relação ao abatacepte IV foi comprovada pelas proporções de pacientes que atingiram a resposta ACR20 no mês 6: 74,8% e 74,3% para as formulações SC e IV, respectivamente. As taxas de resposta ACR50 e ACR70 e as taxas de eventos adversos foram similares entre os grupos. DELIBERAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC presentes na reunião do plenário do dia 03/12/2014 deliberaram, por unanimidade, recomendar a incorporação do medicamento abatacepte subcutâneo para o tratamento da artrite reumatoide moderada a grave, em caso de falha primária a um anti-TNF, após pelo menos 6 meses de terapia com MMCD biológico; em caso de falha secundária a um anti-TNF; e em caso de contraindicação absoluta a todos os anti-TNF. A recomendação de incorporação foi condicionada a custo de tratamento não superior ao do abatacepte intravenoso, o que atualmente corresponde ao valor máximo de R$ 369,00 a seringa preenchida, e conforme a Política Nacional de Assistência Farmacêutica no SUS. DECISÃO: PORTARIA Nº 7, de 16 de março de 2015 - Torna pública a decisão de incorporar o abatacepte subcutâneo para o tratamento da artrite reumatoide moderada a grave no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS.
Assuntos
Humanos , Artrite Reumatoide/complicações , Artrite Reumatoide/tratamento farmacológico , Abatacepte/administração & dosagem , Sistema Único de Saúde , Brasil , Análise Custo-Benefício/economiaRESUMO
A DOENÇA: A artrite reumatóide (AR) é uma doença autoimune inflamatória e crônica, caracterizada por poliartrite periférica e simétrica, que leva à deformidade e destruição das articulações devido à erosão da cartilagem e do osso1. Acomete articulações de pequenas dimensões, como as das mãos e pés, mas qualquer articulação sinovial do corpo pode ser acometida. Com a progressão da doença, os pacientes desenvolvem incapacidade para realização de suas atividades, tanto cotidianas como profissionais, com impacto socioeconômico significativo para o indivíduo e para a sociedade. Aproximadamente 50% dos indivíduos com AR ficam impossibilitados de trabalhar em 10 anos a partir do início da doença. A TECNOLOGIA: Vários foram os demandantes que solicitaram a incorporação dos medicamentos biológicos no SUS, dentre eles, algumas empresas fabricantes e a Associação Nacional de Grupos de Pacientes Reumáticos Anapar. Nem todos os medicamentos biológicos foram demandados, no entanto, a CONITEC decidiu fazer uma avaliação conjunta de todos os atualmente registrados no Brasil. Desta maneira, garante-se a eficiência de avaliação da incorporação de tecnologias e da revisão do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Artrite Reumatóide. EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Os medicamentos biológicos atualmente disponíveis no SUS para o tratamento da AR são infliximabe, adalimumabe e etanercepte1. A CONITEC decidiu avaliar todos os oitos medicamentos biológicos, registrados no Brasil para tratamento dessa doença, para verificar se um traz algum benefício sobre outro com relação à eficácia e segurança. No entanto, não há ensaios clínicos publicados que comparem diretamente todos os oito biológicos. Com isso, a Secretaria-Executiva da CONITEC realizou uma busca na literatura com o objetivo de encontrar revisões sistemáticas de estudos de comparação indireta entre esses medicamentos. DELIBERAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC presentes na reunião do plenário do dia 05/07/2012, por unanimidade, ratificaram a deliberação de recomendar a incorporação dos medicamentos para AR: golimumabe, certolizumabe pegol, rituximabe, abatacepte e tocilizumabe, bem como a manutenção dos medicamentos infliximabe, adalimumabe e etanercepte no SUS, com as seguintes condições: atualizar o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) do Ministério da Saúde em conformidade com a deliberação da CONITEC; não haver associação de agentes biológicos devido ao seu conhecido potencial de imunodepressão e eventos adversos; reduzir o preço dos medicamentos biológicos, tendo em vista que a incorporação de todas as alternativas biológicas disponíveis no mercado para o tratamento da AR se dará exclusivamente se houver redução ao menor custo de tratamento. DECISÃO: PORTARIA SCTIE-MS N.º 24, de 10 de setembro de 2012 - Torna pública a decisão de incorporar os medicamentos golimumabe, certolizumabe pegol, rituximabe, abatacepte e tocilizumabe, bem como a manutenção dos medicamentos infliximabe, adalimumabe e etanercepte para o tratamento da Artrite Reumatóide (AR) no Sistema Único de Saúde (SUS).