RESUMO
Haemophilus influenzae tipo b es un patógeno oportunista responsable de infecciones invasivas y graves como bacteriemia y meningitis bacteriana aguda en poblaciones susceptibles, principalmente en niños menores de 5 años de edad. Su antígeno capsular, el polirribosil-ribitol-fosfato, es un polisacárido específico del serotipo b y ha sido utilizado para la producción de vacunas, inicialmente en forma aislada, con escaso éxito debido a la pobre estimulación inmune en la población objetivo, dando una protección poco sostenida en el tiempo. Surgieron así las vacunas conjugadas, usadas actualmente, donde el polisacárido capsular se une a una proteína carrier para generar una respuesta inmune timo-dependiente, con memoria inmunológica, y apta para el uso en niños a partir de los 2 meses de edad. El polirribosil-ribitol-fosfato se caracteriza por ser una secuencia polimérica del azúcar fosfatado de largo variable, formando una mezcla con diferente abundancia de pesos moleculares. El largo de las cadenas polisacarídicas es un parámetro de calidad del proceso productivo de estas vacunas, y se controla mediante técnicas de cromatografía de exclusión molecular. El presente trabajo consistió en desarrollar una técnica analítica para la determinación de polirribosil-ribitol-fosfato en su forma libre, y conjugado a toxoide tetánico, presentes en vacunas anti Haemophilus influenzae tipo b, utilizando cromatografía de exclusión molecular acoplada a detectores por índice de refracción y por luz ultravioleta a longitudes de onda de 215 y 280 nm. El desarrollo se planteó sobre antecedentes bibliográficos que describen una metodología similar como control de la instancia de conjugación en el proceso productivo del ingrediente farmacéutico activo de vacunas anti Haemophilus influenzae tipo b. En el procedimiento se utilizaron estándares internacionales de los analitos libres y estándares de pesos moleculares, y se evaluó la capacidad del sistema para discriminar los componentes de la vacuna y detectar diferencias que podrían indicar un compromiso en la calidad de la misma.
Haemophilus influenzae type b is an opportunistic pathogen responsible for invasive and severe infections such as bacteremia and acute bacterial meningitis in susceptible populations, mainly children under 5 years of age. Its capsular antigen, polyribosylribitol-phosphate, is a specific polysaccharide of serotype b and has been used to produce vaccines, initially in isolation, with little success due to poor immune stimulation in the target population, and providing little sustained protection over time. Thus, arose the conjugated vaccines currently used, where the capsular polysaccharide binds to a carrier protein to generate a thymusdependent immune response with immunological memory and suitable for use in children from 2 months of age. Polyribosyl-ribitolphosphate is characterized by being a polymeric sequence of the phosphated sugar of variable length, forming a mixture with Emilia Ojeda Zachara*, Gisela Severino*, Ana Carolina Abba*, Patricia Aprea. Departamento del Laboratorio Nacional para el Estudio y Control de Biológicos, Dirección de Evaluación y Control de Biológicos y Radiofármacos, Instituto Nacional de Medicamentos. Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica, Buenos Aires. Argentina. Correspondencia: Emilia Ojeda Zachara (emilia.ojeda@anmat.gob.ar) *Estos autores contribuyeron equitativamente al desarrollo de este trabajo. Recibido: 26 de julio de 2021. Aprobado: 1 de diciembre de 2021. Revista Científica ANMAT. Año 5 (vol 2), 2021 different abundances of various molecular weights. The length of the polysaccharide chains is a quality parameter of the production process of these vaccines, and is controlled by size-exclusion chromatography techniques. The presented work consisted in developing an analytical technique for the determination of polyribosyl-ribitol-phosphate in its free form and conjugated to tetanus toxoid present in vaccines against Haemophilus influenzae type b, using size-exclusion chromatography coupled to refractive index and UV detectors at wavelengths of 215 and 280 nm. The development was based on bibliographic backgrounds that use a similar methodology as a control of the conjugation step in the production process of the active pharmaceutical ingredient of anti-Haemophilus influenzae type b vaccines. In the procedure, international standards for free analytes and molecular weight standards were used, and the ability of the system to discriminate the vaccine components and to detect differences that could indicate a compromise in the quality of this vaccine was evaluated
Assuntos
Espectrofotometria Ultravioleta , Cromatografia em Gel , Vacinas Anti-HaemophilusRESUMO
Objectives:To compare the safety and immunogenicity of a booster dose of a fully liquid diphtheria-tetanus-whole cell pertussis-hepatitis B-Haemophilus influenzae type b (DTPw-HepB-Hib) vaccine to the separate administration of commercially available DTPw and Hib vaccines in healthy toddlers. Methods:An open-label, randomized, parallel-group, Phase III study conducted at six centers in San Salvador, El Salvador, during February-June 2006. Toddlers (15-24 months of age) were eligible to participate if they had received primary immunization at 2, 4, and 6 months of age with a commercial DTPw-HepB/Hib vaccine requiring reconstitution. Participants received either one booster dose of DTPw-HepB-Hib fully liquid vaccine or DTPw and Hib vaccines administered separately. Blood samples were taken immediately prior to and at 1 month post-vaccination. For a 5-day period following vaccination, solicited adverse events were collected in subject diaries and assessed. Results:The combined DTPw-HepB-Hib fully liquid vaccine was non-inferior to the separately administered DTPw and Hib vaccines, in terms of seroprotection/seroconversion rates for all antigens evaluated. The combination vaccine elicited a strong booster response as demonstrated by a large increase in antibodies against all vaccine antigens. The geometric mean concentrations (GMCs) of all antibodies in the DTPw-HepB-Hib group exceeded the seroprotection/seroconversion thresholds by very large margins, although for some antigens they were somewhat lower than the corresponding titers in the comparator group. With the combination vaccine, considerably fewer solicited local and systemic adverse events, such as fever and irritability, were reported than with the comparator vaccines. Conclusions:This study demonstrates that the fully liquid combined DTPw-HepB-Hib vaccine is highly immunogenic and has a favorable safety profile when given as a booster vaccination to toddlers who have received...
Objetivos:Comparar la seguridad y la inmunogenicidad en infantes saludables de una dosis de refuerzo de una vacuna líquida combinada contra la difteria, el tétanos, la tosferina (de células enteras), la hepatitis B y Haemophilus influenzae tipo b (DTPw-HepB-Hib), con la aplicación por separado de vacunas DTPw y Hib disponibles comercialmente. Métodos:Se realizó un estudio de fase III abierto, aleatorizado, con grupos paralelos, en seis centros de San Salvador, El Salvador, en febrero-junio de 2006. Los infantes (de 15-24 meses) habían recibido la inmunización primaria a los 2, 4 y 6 meses de edad con una vacuna comercial DTPw-HepB/Hib que necesitaba reconstitución. Los lactantes recibieron una dosis de refuerzo con la vacuna DTPw-HepB-Hib o las vacunas DTPw y Hib por separado. Se tomaron muestras de sangre inmediatamente antes de la vacunación y un mes después. Las reacciones adversas en los cinco días siguientes a la vacunación se anotaron en diarios individuales y se evaluaron. Resultados:Según las tasas de seroprotección/seroconversión de todos los antígenos evaluados, la vacuna DTPw-HepB-Hib no fue inferior que las vacunas DTPw y Hib administradas por separado. La vacuna combinada produjo una fuerte respuesta de refuerzo, reflejada en el gran aumento de anticuerpos contra todos los antígenos presentes. Con respecto al grupo de comparación, en el grupo vacunado con DTPw-HepB-Hib las concentraciones geométricas medias de todos los anticuerpos superaron ampliamente los umbrales de seroprotección/seroconversión -aunque con títulos menores en algunos antígenos- y hubo mucho menos reacciones adversas locales y sistémicas, como fiebre e irritabilidad. Conclusiones:Se demostró que la vacuna líquida combinada DTPw-HepB-Hib es altamente inmunógena y satisfactoriamente segura cuando se aplica como dosis de refuerzo a infantes inmunizados primariamente con una vacuna pentavalente diferente que requiere reconstitución.
Assuntos
Humanos , Masculino , Feminino , Lactente , Vacina contra Difteria, Tétano e Coqueluche/administração & dosagem , Vacina contra Difteria, Tétano e Coqueluche/imunologia , Vacinas Anti-Haemophilus/administração & dosagem , Vacinas Anti-Haemophilus/imunologia , Vacinas contra Hepatite B/administração & dosagem , Vacinas contra Hepatite B/imunologia , Imunização Secundária , El Salvador , Vacinas CombinadasRESUMO
OBJECTIVES: Widespread use of Haemophilus influenzae type b (Hib) vaccines has dramatically reduced the burden of Hib disease throughout the Americas. Few studies have evaluated the impact of Hib vaccination on non-culture-confirmed disease. This study analyzed trends in probable bacterial meningitis before and after the introduction of Hib vaccine in the Dominican Republic and estimated vaccine effectiveness against Hib meningitis. METHODS: Meningitis cases among children < 5 years of age were identified from admission records of the main pediatric hospital in Santo Domingo during 1998-2004. Laboratory criteria were used to classify meningitis cases with probable bacterial etiology; confirmed cases had positive bacterial culture or antigen detection in cerebrospinal fluid. Cumulative incidence rates of confirmed and probable bacterial meningitis were calculated for children living in the National District. Confirmed cases of Hib meningitis were enrolled in a case-control study with age- and neighborhood-matched control children to calculate vaccine effectiveness. RESULTS: Before vaccine introduction, annual rates of meningitis with probable bacterial etiology were 49 cases per 100 000 children < 5 years old; Hib accounted for 60 percent of confirmed bacterial cases. During 2002-2004, after vaccine introduction, annual rates of probable bacterial meningitis were 65 percent lower at 16 cases per 100 000, and Hib accounted for 26 percent of confirmed cases. Rates of Hib meningitis and probable bacterial meningitis with no determined etiology declined by 13 and 17 cases per 100 000, respectively. CONCLUSIONS: Introduction of Hib vaccine substantially reduced the incidence of confirmed and probable bacterial meningitis in the Dominican Republic. The estimated impact of Hib vaccination was twice as great when non-culture-confirmed disease was included.
OBJETIVOS: El uso generalizado de la vacuna contra Haemophilus influenzae tipo b (Hib) ha permitido reducir radicalmente la carga de enfermedad por Hib en las Américas. Pocos estudios han evaluado el impacto de la vacunación contra Hib sobre los casos no confirmados mediante cultivo. En este estudio se analizaron las tendencias en el número de casos probables de meningitis bacteriana antes y después de la introducción de la vacuna contra Hib en la República Dominicana y se estimó la eficacia de la vacuna contra la meningitis. MÉTODOS: Se identificaron los casos de meningitis en niños menores de 5 años a partir de los registros de ingreso del principal hospital pediátrico de Santo Domingo entre 1998 y 2004. Los casos de meningitis con probable etiología bacteriana se clasificaron según criterios de laboratorio; los casos confirmados contaban con cultivo bacteriano positivo o detección de antígenos específicos en el líquido cefalorraquídeo. Se calcularon las tasas de incidencia acumulada de casos confirmados y probables de meningitis en los niños que vivían en el Distrito Nacional. Los casos confirmados de meningitis por Hib se incorporaron a un estudio de casos y controles -pareados según la edad y el barrio de residencia- para calcular la eficacia de la vacuna. RESULTADOS: Antes de la introducción de la vacuna, la tasa anual de meningitis de posible etiología bacteriana era de 49 casos por 100 000 niños menores de 5 años; de los casos confirmados de origen bacteriano, 60 por ciento fue por Hib. En el período 2002-2004, después de la introducción de la vacuna, la tasa anual de meningitis de posible etiología bacteriana fue de 16 casos por 100 000, es decir 65 por ciento más baja, y 26 por ciento de los casos confirmados correspondieron a Hib. Las tasas de meningitis por Hib y de posible origen bacteriano de etiología desconocida se redujeron en 13 y 17 casos por 100 000, respectivamente. CONCLUSIONES: La introducción de la vacuna contra Hib redujo sustancialmente la incidencia de casos de meningitis confirmados y probables en la República Dominicana. El impacto estimado de la vacunación contra Hib fue dos veces mayor cuando se consideraron los casos no confirmados mediante cultivo.
Assuntos
Humanos , Pré-Escolar , Criança , Cápsulas Bacterianas/administração & dosagem , Vacinas Anti-Haemophilus/administração & dosagem , Haemophilus influenzae tipo b/isolamento & purificação , Meningite por Haemophilus/epidemiologia , Meningite por Haemophilus/microbiologia , República Dominicana/epidemiologiaRESUMO
OBJETIVOS: Las vacunas conjugadas contra Haemophilus influenzae tipo b (Hib) son la herramienta más importante para prevenir la mayoría de las enfermedades invasoras producidas por dicho patógeno, pero debido a su costo, aún no se han introducido mundialmente de manera masiva. En el presente estudio se determinó la relación costo-efectividad de una vacuna contra Hib para prevenir la neumonía y la meningitis bacterianas en niños menores de 2 años en Colombia. MÉTODOS: Se estimaron los costos directos e indirectos de la neumonía y la meningitis hospitalaria y siguiendo las recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS), la relación costo-efectividad de los programas de vacunación contra Hib. Se estimaron también las razones de costos por caso evitado de enfermedad invasora por Hib y el costo por año de vida salvado en dos situaciones hipotéticas: con vacunación contra Hib (cobertura vacunal: 90 por ciento) y sin vacunación. RESULTADOS: El costo medio del tratamiento hospitalario de un caso de neumonía fue de 611,5 dólares estadounidenses (US$) (intervalo de confianza del 95 por ciento [IC95 por ciento]: 532,2 - 690,8), el costo medio del tratamiento hospitalario de un caso de meningitis fue de US$ 848,9 (IC95 por ciento: 716,8 - 981,0) y el costo por caso evitado de enfermedad invasora por Hib, de US$ 316,7 (IC95 por ciento: 294,2 - 339,2). La relación costo-efectividad en la hipótesis con vacunación fue de 2,38, frente a 3,81 en la hipótesis sin vacunación. CONCLUSION: La aplicación de un programa adecuado de vacunación contra Hib en Colombia puede prevenir cerca de 25 000 casos de enfermedad invasora por año, lo que representa un ahorro de por lo menos US$ 15 millones anuales. Además, puede evitar cerca de 700 defunciones y salvar anualmente 44 054 años de vida.
OBJECTIVE: Conjugate vaccines are the best public health tools available for preventing most invasive diseases caused by Haemophilus influenzae type b (Hib), but the high cost of the vaccines has so far kept them from being introduced worldwide. The objective of this study was to estimate the cost-effectiveness of introducing Hib conjugate vaccines for the prevention of meningitis and pneumonia among children under 2 years of age in Colombia. METHODS: We estimated the direct and indirect costs of managing in-hospital pneumonia and meningitis cases. In addition, following the recommendations of the World Health Organization, we assessed the cost-effectiveness of Hib vaccination programs. We also estimated the costs for preventing Hib cases, and the cost per year of life saved in two hypothetical situations: (1) with vaccination against Hib (with 90 percent coverage) and (2) without vaccination. RESULTS: The average in-hospital treatment costs were US$ 611.50 (95 percent confidence interval (95 percent CI) = US$ 532.2 to US$ 690.8) per case of pneumonia and US$ 848.9 (95 percent CI = US$ 716.8 to US$ 981.0) per case of meningitis. The average cost per Hib case prevented was US$ 316.7 (95 percent CI = US$ 294.2 to US$ 339.2). In terms of cost-effectiveness, the cost would be US$ 2.38 per year of life saved for vaccination, versus US$ 3.81 per year of life saved without vaccination. CONCLUSION: Having an adequate Hib vaccination program in Colombia could prevent around 25 000 cases of invasive disease per year, representing a cost savings of at least US$ 15 million annually. Furthermore, the program could prevent some 700 deaths per year and save 44 054 years of life per year.
Assuntos
Humanos , Lactente , Infecções por Haemophilus/economia , Infecções por Haemophilus/prevenção & controle , Vacinas Anti-Haemophilus/economia , Haemophilus influenzae tipo b , Polissacarídeos Bacterianos/economia , Colômbia , Análise Custo-Benefício , Infecções por Haemophilus/epidemiologiaRESUMO
Objectives. In 1998 the World Health Organization (WHO) recommended the inclusion of Haemophilus influenza type B (Hib) conjugate vaccines in infant immunization programs, whenever in accordance with national priorities. GlaxoSmithKline Biologicals has developed a new pentavalent combined diphtheria-tetanus-whole cell pertussis-hepatitis B/Hib (DTPwHB/Hib) vaccine containing 5 µg of polyribosylribitol phosphate (PRP), and we assessed the immunogenicity and reactogenicity of primary and booster vaccination of healthy children with this new vaccine compared with a reference regimen consisting of the licensed DTPw-HB (Tritanrix) and Hib (Hiberix) vaccines given as simultaneous concomitant injections. Methods. We performed a randomized, double-blind study from September 1998 to August 1999 to establish the immunogenicity and reactogenicity of primary and booster vaccination of healthy children with the new pentavalent combined DTPw-HB/Hib vaccine given as a single injection, compared with the reference regimen. Results. Both vaccination regimens elicited excellent immune responses, with all subjects in both groups achieving seroprotective anti-PRP antibody concentrations of ≥ 0.15 µg/mL one month after primary vaccination. The combined DTPw-HB/Hib vaccine was non-inferior to the licensed vaccines in terms of seroprotection/seropositivity/vaccine response rates for all antigen components. Persistence of antibodies against all study vaccine antigens up to the time of booster vaccination was comparable between groups, and a marked increase of all antibody concentrations was observed after the booster dose. Both vaccine regimens were similar in terms of their overall reactogenicity profiles. Conclusions. Our results indicate that the new DTPw-HB/Hib pentavalent combination vaccine provides an efficient and reliable way of implementing WHO recommendations for controlling hepatitis B and Hib infections on a worldwide basis.
OBJETIVOS: En 1998, la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomendó que se incluyeran vacunas conjugadas contra Haemophilus influenzae tipo B (Hib) en los programas de vacunación de niños menores de un año, siempre que ello estuviera en consonancia con las prioridades nacionales. La compañía GlaxoSmithKline Biologicals ha creado una nueva vacuna pentavalente que es una combinación de la vacuna contra la difteria (D), el tétanos (T) y la tos ferina (P) (con antígeno tosferínico a base de células completas) y las vacunas contra la hepatitis B (HB) y contra Haemophilus influenzae tipo B (Hib) (DTPw-HB/Hib), con un total de 5 µg de fosfato de polirribosilrribitol (FPR). Hemos evaluado la inmunogenia y reactogenia observadas al aplicarse las dosis primaria y de refuerzo de esta nueva vacuna a niños sanos y las hemos comparado con las observadas al aplicar un régimen de referencia a base de las vacunas autorizadas DTPw-HB (Tritanrix) y antiHib (Hiberix) en forma de inyecciones simultáneas. MÉTODOS: Llevamos a cabo un estudio aleatorizado y con doble enmascaramiento de septiembre de 1998 a agosto de 1999 para establecer la inmunogenia y reactogenia observadas al administrarles a niños sanos la nueva vacuna combinada pentavalente (DTPw-HB/Hib) en una sola inyección, y compararlas con las observadas con el régimen de referencia. RESULTADOS: Se obtuvieron excelentes respuestas inmunitarias con ambos regímenes. Todos los niños vacunados en ambos grupos alcanzaron concentraciones séricas protectoras de anticuerpos antiFPR > 0,15 µg un mes después de recibir la dosis primaria. La vacuna combinada DTPw-HB/Hib no dio resultados inferiores a los obtenidos con las vacunas autorizadas en términos de los porcentajes de seroprotección, seropositividad y respuesta frente a todos los componentes antigénicos de la vacuna. La persistencia de anticuerpos contra todos los antígenos contenidos en ella hasta el momento en que se administró la dosis de refuerzo fue parecida en ambos grupos, y se observó un marcado aumento de las concentraciones de todos los anticuerpos después del refuerzo. La reactogenia general observada con ambos regímenes de vacunación fue parecida. CONCLUSIONES: Nuestros resultados indican que la nueva vacuna combinada pentavalente DTPw-HB/Hib ofrece una manera eficiente y confiable de poner en práctica las recomendaciones de la OMS para el control de la hepatitis B y de las infecciones por Hib en el mundo entero.
Assuntos
Humanos , Lactente , Pré-Escolar , Vacina contra Difteria, Tétano e Coqueluche/administração & dosagem , Vacinas Anti-Haemophilus/administração & dosagem , Vacinas contra Hepatite B/administração & dosagem , Vacinas Combinadas/administração & dosagem , Intervalos de Confiança , Interpretação Estatística de Dados , Vacina contra Difteria, Tétano e Coqueluche/imunologia , Método Duplo-Cego , Vacinas Anti-Haemophilus/imunologia , Haemophilus influenzae tipo b/imunologia , Vacinas contra Hepatite B/imunologia , Hepatite B/prevenção & controle , Esquemas de Imunização , Imunização Secundária , América Latina , Fatores de Tempo , Vacinação , Organização Mundial da SaúdeRESUMO
INTRODUCCION: Haemophilus influenzae del serotipo b (Hib) es todavía un importante agente causal de procesos infecciosos. Su variante encapsulada es la causa de formas invasoras de enfermedad. En algunas poblaciones aborígenes, la incidencia de enfermedades causadas por Hib es mayor de 400 por 100 000 niños menores de 5 años. En los decenios de 1970 y 1980, tras la identificación de anticuerpos protectores contra la cápsula de Hib, se desarrollaron vacunas contra este microorganismo. OBJETIVO: Estimar el impacto que ha tenido desde su introducción, en marzo de 1998, la vacunación contra Hib en el Distrito Federal de Brasil. MÉTODO: Con los datos de base poblacional del Sistema de Vigilancia de la Secretaría de Salud del Distrito Federal de Brasil, se compararon las tasas de incidencia de meningitis correspondientes a los tres años anteriores y posteriores a la introducción de la vacuna. Se compararon también los cambios en su tendencia. RESULTADOS: Al comparar los dos períodos se advierte una reducción de aproximadamente 90 por ciento en la incidencia de meningitis por Hib, cambio que no ocurre en el caso de las meningitis ocasionadas por otros agentes bacterianos. Se registró un aumento proporcional de los casos entre los niños de 6 meses de edad y menores, debido a la reducción de la incidencia entre los mayores de esa edad. CONCLUSION: La introducción de la vacuna conjugada en el Distrito Federal de Brasil redujo de 168 por 100 000 (1995-1997) a 15 por 100 000 (1999-2001) la incidencia de meningitis por Hib entre niños de 7 a 35 meses. Esto representa una reducción de 91,1%.
INTRODUCTION. Type b Haemophilus influenzae (Hib) continues to be an important causative agent of various infectious processes, and its encapsulated strains cause invasive disease. In some aboriginal populations, the incidence of Hib infections in children under five is greater than 400 per 100 000. In the seventies and eighties, vaccines against Hib were developed after antibodies against the capsular component were identified. The objective of this paper was to estimate the impact that the vaccine against Hib has had in Brazil's Federal District since it was introduced in March of 1998. METHODS. Using population-based data obtained from Brazil's Federal District's Ministry of Health's Surveillance System, rates of incidence of meningitis during the three years that preceded and that followed the introduction of the anti-Hib vaccine were compared. Comparisons were also drawn between changes in the trends observed. RESULTS. A comparison of the data from the two periods showed a decrease of approximately 90% in the incidence of Hib meningitis, but no concomitant decrease in other forms of bacterial meningitis was noted. There was also a proportional increase in the number of cases among infants 6 months of age and under due to a drop in the incidence of the disease in children older than 6 months. CONCLUSION. As a result of the introduction of the conjugated anti-Hib vaccine in Brazil's Federal District, the incidence of Hib meningitis among children 7 months to 35 months of age dropped from 168 per 100 000 to 15 per 100 000 (91.1%).