RESUMO
Potential activation of ß2 adrenergic receptors (ß2AR) by specific autoreactive antibodies (Abs) that arise during the host reaction to Trypanosoma cruzi, could contribute to the elevated prevalence of metabolic disturbances described in patients with chronic Chagas disease (CCD). This study aimed to determine the prevalence of anti-ß2AR Abs in patients with CCD, as well as the correlation of these Abs with the presence of glucose and lipid metabolism disturbances, in order to explore their association with an insulin resistance profile. Additionally, we tested the functional effects of anti-ß2AR Abs employing an in vitro bioassay with neuroendocrine cells expressing ß2AR. A clinical and metabolic evaluation including an OGTT was performed in 80 CCD patients and 40 controls. Anti-ß2AR Abs were measured by an in-house-developed ELISA, and the ß2 adrenergic activity of affinity-purified IgG fractions from patient' sera were assayed in CRE-Luc and POMCLuc transfected AtT-20 cells. A higher proportion of dysglycemia (72.5% vs. 37.5%; p = 0.001) was observed in the CCD group, accompanied by increased HOMA2-IR (p = 0.019), especially in subjects with Abs (+). Anti-ß2AR Abs reactivity (7.01 (2.39-20.5); p = 0.0004) and age >50 years (3.83 (1.30-11.25); p = 0.014) resulted as relevant for IR prediction (AUC: 0.786). Concordantly, Abs (+) CCD patients showed elevated metabolic risk scores and an increased prevalence of atherogenic dyslipidemia (p = 0.040), as compared to Abs (-) patients and controls. On functional bioassays, Abs exerted specific and dose-dependent ß2-agonist effects. Our findings suggest that anti-ß2AR Abs may induce the activation of ß2AR in other tissues besides the heart; furthermore, we show that in patients with CCD these Abs are associated with an insulin resistance profile and atherogenic dyslipidemia, providing biological plausibility to the hypothesis that adrenergic activation by anti-ß2AR Abs could contribute to the pathogenesis of metabolic disturbances described in CCD patients, increasing their cardiovascular risk.
RESUMO
INTRODUCCIÓN: La bronquiolitis es la inflamación aguda de las vías aéreas de pequeño calibre, teniendo como causa principal las infecciones virales. Es altamente frecuente en menores de dos años, sobretodo en menores de 12 meses. Existe gran controversia sobre el manejo de esta patología, siendo especialmente cuestionable el uso de beta-2 agonistas de corta acción tanto en el ámbito ambulatorio como hospitalario. MÉTODOS: Para responder esta pregunta utilizamos Epistemonikos, la mayor base de datos de revisiones sistemáticas en salud a nivel mundial, la cual es mantenida mediante búsquedas en múltiples fuentes de información, incluyendo MEDLINE, EMBASE, Cochrane, entre otras. Extrajimos los datos desde las revisiones identificadas, reanalizamos los datos de los estudios primarios, realizamos un metanálisis, y preparamos una tabla de resumen de los resultados utilizando el método GRADE. RESULTADOS Y CONCLUSIONES: Identificamos siete revisiones sistemáticas que en conjunto incluyen 47 estudios primarios, de los cuales 44 corresponden a ensayos aleatorizados. Concluimos que el uso de beta-2 agonistas podría no tener ningún beneficio en el manejo de la bronquiolitis, en términos de necesidad de hospitalización y/o duración de la misma. Por otra parte, podría aumentar efectos adversos como arritmias, sin embargo, la certeza de esta evidencia es baja.
Assuntos
Agonistas de Receptores Adrenérgicos beta 2/administração & dosagem , Bronquiolite/tratamento farmacológico , Agonistas de Receptores Adrenérgicos beta 2/efeitos adversos , Bronquiolite/fisiopatologia , Bases de Dados Factuais , Hospitalização/estatística & dados numéricos , Humanos , Lactente , Ensaios Clínicos Controlados Aleatórios como AssuntoRESUMO
BACKGROUND: There is some evidence that components of the renin-angiotensin system and kallikrein-kinin system are not similarly regulated in both sexes. The aim of this work was to analyze the expression of angiotensin-converting enzyme, angiotensin-converting enzyme 2, angiotensin 1 receptor, angiotensin 2 receptor, beta-1 receptor, and beta-2 receptor during the evolution of myocardial infarction. METHODS: Thirty-six male and 36 female Wistar rats were used. Myocardial infarction was induced. Six groups of both sexes were formed, (n=6): (a) sham; (b) 48 h myocardial infarction; (c) one week myocardial infarction; (d) two weeks myocardial infarction; (e) three weeks myocardial infarction and (f) four weeks myocardial infarction. The expression was evaluated by real-time polymerase chain reaction on the penumbra of left ventricle. RESULTS: The mRNA expression of most biomarkers was lower in females than in males. During acute infarction, an increase of all protein expression was found in female and at two weeks while in the male only biomarker changes occurred at three weeks. In addition, in male biomarkers mRNA expression decreased during chronic infarction while in females it did not. CONCLUSIONS: The renin-angiotensin system and kallikrein-kinin system biomarkers expression occurs at earlier times in the female than in the male rat. In addition, during chronic myocardial infarction these biomarkers remained unchanged in females while in males they decreased.
Assuntos
Sistema Calicreína-Cinina/genética , Infarto do Miocárdio/fisiopatologia , Sistema Renina-Angiotensina/genética , Enzima de Conversão de Angiotensina 2/biossíntese , Enzima de Conversão de Angiotensina 2/genética , Animais , Biomarcadores , Peso Corporal , Doença Crônica , Feminino , Regulação da Expressão Gênica , Ventrículos do Coração/metabolismo , Masculino , Peptidil Dipeptidase A/biossíntese , Peptidil Dipeptidase A/genética , RNA Mensageiro/biossíntese , Ratos , Ratos Wistar , Receptor Tipo 1 de Angiotensina/biossíntese , Receptor Tipo 1 de Angiotensina/genética , Receptor Tipo 2 de Angiotensina/biossíntese , Receptor Tipo 2 de Angiotensina/genética , Caracteres SexuaisRESUMO
INTRODUCCIÓN La bronquiolitis es la inflamación aguda de las vías aéreas de pequeño calibre, teniendo como causa principal las infecciones virales. Es altamente frecuente en menores de dos años, sobretodo en menores de 12 meses. Existe gran controversia sobre el manejo de esta patología, siendo especialmente cuestionable el uso de beta-2 agonistas de corta acción tanto en el ámbito ambulatorio como hospitalario. MÉTODOS Para responder esta pregunta utilizamos Epistemonikos, la mayor base de datos de revisiones sistemáticas en salud a nivel mundial, la cual es mantenida mediante búsquedas en múltiples fuentes de información, incluyendo MEDLINE, EMBASE, Cochrane, entre otras. Extrajimos los datos desde las revisiones identificadas, reanalizamos los datos de los estudios primarios, realizamos un metanálisis, y preparamos una tabla de resumen de los resultados utilizando el método GRADE. RESULTADOS Y CONCLUSIONES Identificamos siete revisiones sistemáticas que en conjunto incluyen 47 estudios primarios, de los cuales 44 corresponden a ensayos aleatorizados. Concluimos que el uso de beta-2 agonistas podría no tener ningún beneficio en el manejo de la bronquiolitis, en términos de necesidad de hospitalización y/o duración de la misma. Por otra parte, podría aumentar efectos adversos como arritmias, sin embargo, la certeza de esta evidencia es baja
Assuntos
Humanos , Lactente , Bronquiolite/tratamento farmacológico , Agonistas de Receptores Adrenérgicos beta 2/administração & dosagem , Bronquiolite/fisiopatologia , Ensaios Clínicos Controlados Aleatórios como Assunto , Bases de Dados Factuais , Agonistas de Receptores Adrenérgicos beta 2/efeitos adversos , Hospitalização/estatística & dados numéricosRESUMO
Abstract Background: Prenatal stress may increase risk of developing cardiovascular disorders in adulthood. The cardiotoxic effects of catecholamines are mediated via prolonged adrenergic receptor stimulation and increased oxidative stress upon their degradation by monoamine oxidase A (MAO-A). Objectives: We investigated long-term effects of prenatal stress on β (1, 2, 3) adrenergic receptors and MAO-A gene expression in the hearts of adult rat offspring. Methods: Pregnant rats were exposed to unpredictable mild stress during the third week of gestation. RNA was isolated from left ventricular apex and base of adult offspring. Quantitative PCR was used to measure gene expression in collected ventricular tissue samples. The level of significance was set to p < 0.05. Results: β3 adrenergic receptor mRNA was undetectable in rat left ventricle. β1 adrenergic receptor was the predominantly expressed subtype at the apical and basal left ventricular myocardium in the control females. Male offspring from unstressed mothers displayed higher apical cardiac β1 than β2 adrenergic receptor mRNA levels. However, β1 and β2 adrenergic receptor mRNAs were similarly expressed at the ventricular basal myocardium in males. Unlike males, prenatally stressed females exhibited decreased β1 adrenergic receptor mRNA expression at the apical myocardium. Prenatal stress did not affect cardiac MAO-A gene expression. Conclusions: Collectively, our results show that prenatal stress may have exerted region- and sex-specific β1 and β2 adrenergic receptor expression patterns within the left ventricle.
Resumo Fundamento: Estresse pré-natal pode aumentar os riscos de desenvolver doenças cardiovasculares na idade adulta. Os efeitos cardiotóxicos de catecolaminas são mediados pela estimulação prolongada dos receptores adrenérgicos e pelo aumento do estresse oxidativo após sua degradação pela monoamina oxidase A (MAO-A). Objetivos: Investigamos os efeitos a longo prazo de estresse pré-natal nos receptores β (1, 2, 3) adrenérgicos e na expressão do gene MAO-A nos corações da prole adulta de ratos. Método: Ratas prenhes foram expostas a estresse crônico moderado imprevisível durante a terceira semana de gestação. O RNA foi isolado do ápice e da base do ventrículo esquerdo da prole adulta. Utilizou-se PCR quantitativa em tempo real para medir a expressão gênica nas amostras de tecido ventricular coletadas. O nível de significância foi estabelecido em p < 0,05. Resultados: Foi indetectável o mRNA do receptor adrenérgico β3 no ventrículo esquerdo dos ratos. O receptor adrenérgico β1 foi o subtipo mais expresso no miocárdio ventricular esquerdo apical e basal nas fêmeas controle. A prole masculina das mães não estressadas apresentou níveis cardíacos apicais de mRNA do receptor adrenérgico β1 mais altos do que os de β2. Porém, mRNAs dos receptores adrenérgicos β1 e β2 foram expressos de forma semelhante no miocárdio basal ventricular na prole masculina em geral. Ao contrário da prole masculina, a prole feminina exposta ao estresse pré-natal exibiu uma expressão diminuída do mRNA do receptor adrenérgico β1 no miocárdio apical. O estresse pré-natal não afetou a expressão gênica de MAO-A cardíaca. Conclusões: Coletivamente, nossos resultados mostram que estresse pré-natal pode ter exercido padrões de expressão região- e sexo-específica dos receptores adrenérgicos β1 e β2 no ventrículo esquerdo.
Assuntos
Animais , Feminino , Gravidez , Efeitos Tardios da Exposição Pré-Natal/metabolismo , Estresse Psicológico/metabolismo , Prenhez/psicologia , Receptores Adrenérgicos beta/análise , Monoaminoxidase/análise , Miocárdio/metabolismo , Efeitos Tardios da Exposição Pré-Natal/psicologia , Valores de Referência , Estresse Psicológico/genética , Fatores de Tempo , RNA Mensageiro/análise , Doenças Cardiovasculares/etiologia , Doenças Cardiovasculares/metabolismo , Doenças Cardiovasculares/psicologia , Expressão Gênica , Fatores Sexuais , Receptores Adrenérgicos beta/genética , Ratos Wistar , Hormônio Adrenocorticotrópico/sangue , Reação em Cadeia da Polimerase em Tempo Real , Ventrículos do Coração/metabolismo , Monoaminoxidase/genética , Mães/psicologiaRESUMO
ABSTRACT Post-infectious bronchiolitis obliterans (PIBO) is a small airways disease characterized by fixed airflow limitation. Therefore, inhaled bronchodilators and corticosteroids are not recommended as maintenance therapy options. The management of PIBO currently consists only of close monitoring of affected patients, aimed at the prevention and early treatment of pulmonary infections. In recent years, there has been an increase in the incidence of PIBO in the pediatric population. Patients with PIBO are characterized by a progressive decline in lung function, accompanied by a decrease in overall functional capacity. Here, we report the case of a relatively young man diagnosed with PIBO and followed for three years. After short- and long-term therapy with an inhaled corticosteroid/long-acting 2 agonist combination, together with an inhaled long-acting antimuscarinic, the patient showed relevant improvement of airway obstruction that had been irreversible at the time of the bronchodilator test. The lung function of the patient worsened when he interrupted the triple inhaled therapy. In addition, a 3-week pulmonary rehabilitation program markedly improved his physical performance.
RESUMO A bronquiolite obliterante pós-infecciosa (BOPI) é uma doença das pequenas vias aéreas caracterizada por limitação fixa do fluxo aéreo. Portanto, os broncodilatadores e os corticosteroides inalatórios não são recomendados como opções de terapia de manutenção. Atualmente, o manejo da BOPI consiste apenas de um acompanhamento rigoroso dos pacientes afetados, visando à prevenção e ao tratamento precoce de infecções pulmonares. A incidência de BOPI tem aumentado na população pediátrica nos últimos anos. Os pacientes com BOPI caracterizam-se por um declínio progressivo da função pulmonar, associado a uma diminuição da capacidade funcional global. Relatamos aqui o caso de um homem relativamente jovem diagnosticado com BOPI, acompanhado por três anos. Após terapia de curto e de longo prazo com uma combinação de corticosteroide/2-agonista de longa duração inalatórios, associada a um agente antimuscarínico de longa duração inalatório, o paciente apresentou uma melhora relevante da obstrução das vias aéreas, a qual fora irreversível durante o teste de broncodilatação. A função pulmonar do paciente piorou quando ele interrompeu a terapia inalatória tripla. Além disso, um programa de reabilitação pulmonar de três semanas significativamente melhorou seu desempenho físico.
Assuntos
Humanos , Masculino , Adulto , Corticosteroides/uso terapêutico , Bronquiolite Obliterante/tratamento farmacológico , Broncodilatadores/uso terapêutico , Administração por Inalação , Agonistas de Receptores Adrenérgicos beta 2/uso terapêutico , Bronquiolite Obliterante/fisiopatologia , Volume Expiratório Forçado , Pulmão/efeitos dos fármacos , Pulmão/fisiopatologia , Fatores de Tempo , Resultado do Tratamento , Capacidade VitalRESUMO
OBJETIVO: Avaliar a eficácia e a segurança da associação de budesonida e formoterol em dose fixa e cápsula única, em comparação ao uso de budesonida isolada em pacientes com asma não controlada. MÉTODOS: Ensaio clínico randomizado, duplo-cego, multicêntrico, de fase III, com grupos paralelos, comparando a eficácia de curto prazo e a segurança da formulação em pó de budesonida (400 µg) e formoterol (12 µg) com a formulação em pó de budesonida (400 µg) em 181 participantes com asma não totalmente controlada. A idade dos participantes variou de 18-77 anos. Após um período de run-in de 4 semanas, durante o qual todos os participantes receberam budesonida duas vezes por dia, houve a randomização para um dos tratamentos do estudo. O tratamento foi administrado duas vezes ao dia por 12 semanas. Os principais desfechos foram VEF1, CVF e PFE matinal. Os dados foram analisados por intenção de tratar. RESULTADOS: O grupo tratado com a associação, quando comparado ao grupo budesonida isolado, teve uma melhora significativa no VEF1 (0,12 L vs. 0,02 L; p = 0.0129) e no PFE matinal (30,2 L/min vs. 6,3 L/min; p = 0,0004). Esses efeitos foram acompanhados por boa tolerabilidade e segurança, como demonstrado pela baixa frequência de eventos adversos menores. CONCLUSÕES: A associação em cápsula única de budesonida e formoterol mostrou ser eficaz e segura. Os resultados demonstram que essa formulação é uma opção terapêutica válida para a obtenção e manutenção do controle da asma.
OBJECTIVE: To evaluate the efficacy and safety of a fixed-dose, single-capsule budesonide-formoterol combination, in comparison with budesonide alone, in patients with uncontrolled asthma. METHODS: This was a randomized, double-blind, multicenter, phase III, parallel clinical trial, comparing the short-term efficacy and safety of the combination of budesonide (400 µg) and formoterol (12 µg), with those of budesonide alone (400 µg), both delivered via a dry powder inhaler, in 181 patients with uncontrolled asthma. The age of the patients ranged from 18 to 77 years. After a run-in period of 4 weeks, during which all of the patients received budesonide twice a day, they were randomized into one of the treatment groups. for 12 weeks. The treatment consisted of the administration of the medications twice a day for 12 weeks. The primary outcome measures were FEV1, FVC, and morning PEF. We performed an intention-to-treat analysis of the data. RESULTS: In comparison with the budesonide-only group patients, those treated with the budesonide-formoterol combination showed a significant improvement in FEV1 (0.12 L vs. 0.02 L; p = 0.0129) and morning PEF (30.2 L/min vs. 6.3 L/min; p = 0.0004). These effects were accompanied by good tolerability and safety, as demonstrated by the low frequency of adverse events, only minor adverse events having occurred. CONCLUSIONS: The single-capsule combination of budesonide and formoterol appears to be efficacious and safe. Our results indicate that this formulation is a valid therapeutic option for obtaining and maintaining asthma control. (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01676987 [http://www.clinicaltrials.gov/]).