RESUMO
SUMMARY: The response of the immune system to harmful stimuli leads to inflammation, and the adverse effects of the toxic hepatitis chemical, thioacetamide (TAA) on the human body are well documented. This article investigated the degree of protection provided by the combined pleotropic drug, metformin (Met) and the plant polyphenolic and the antiinflammatory compound, resveratrol (Res) on liver tissue exposed to TAA possibly via the inhibition of the inflammatory cytokine, tumor necrosis factor-α (TNF-α) / mammalian target of rapamycin (mTOR) axis-mediated liver fibrosis, as well as amelioration of profibrotic gene and protein expression. Rats were either given TAA (200 mg/kg via intraperitoneal injection) for 8 weeks beginning at the third week (experimental group) or received during the first two weeks of the experiment combined doses of metformin (200 mg/kg) and resveratrol (20 mg/kg) and continued receiving these agents and TAA until experiment completion at week 10 (treated group). A considerable damage to hepatic tissue in the experimental rats was observed as revealed by tissue collagen deposition in the portal area of the liver and a substantial increase (p<0.0001) in hepatic levels of the inflammatory marker, tumor necrosis factor-α (TNF-α), as well as blood levels of hepatocellular injury biomarkers, alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST). TAA also augmented hepatic tissue levels of the signalling molecule that promotes liver fibrosis (mTOR), and profibrogenic markers; alpha-smooth muscle actin (α-SMA) protein, tissue inhibitor of metalloproteinases-1 (TIMP-1) mRNA, and matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) mRNA. All these parameters were protected (p≤0.0016) by Met+Res. In addition, a significant correlation was detected between liver fibrosis score and inflammation, liver injury enzymes, mTOR, and profibrogenesis markers. Thus, these findings suggest that Met+Res effectively protect the liver against damage induced by thioacetamide in association with the downregulation of the TNF-α/mTOR/fibrosis axis.
La respuesta del sistema inmunológico a estímulos dañinos conduce a la inflamación y los efectos adversos de la tioacetamida (TAA), una sustancia química tóxica para el hígado, están bien documentadas. Este artículo investigó el grado de protección proporcionado por el fármaco pleotrópico combinado metformina (Met), el polifenólico vegetal y el compuesto antiinflamatorio resveratrol (Res) en el tejido hepático expuesto a TAA, posiblemente a través de la inhibición de la citoquina inflamatoria, factor de necrosis tumoral α (TNF-α)/objetivo de la fibrosis hepática mediada por el eje de rapamicina (mTOR), así como mejora de la expresión de genes y proteínas profibróticas. Las ratas recibieron TAA (200 mg/kg mediante inyección intraperitoneal) durante 8 semanas a partir de la tercera semana (grupo experimental) o recibieron durante las dos primeras semanas del experimento dosis combinadas de metformina (200 mg/kg) y resveratrol (20 mg/kg) y continuaron recibiendo estos agentes y TAA hasta completar el experimento en la semana 10 (grupo tratado). Se observó un daño considerable al tejido hepático en las ratas experimentales, como lo revela el depósito de colágeno tisular en el área portal del hígado y un aumento sustancial (p<0,0001) en los niveles hepáticos del marcador inflamatorio, el factor de necrosis tumoral-α (TNF- α), así como los niveles sanguíneos de biomarcadores de lesión hepatocelular, alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST). TAA también aumentó los niveles en el tejido hepático de la molécula de señalización que promueve la fibrosis hepática (mTOR) y marcadores profibrogénicos; proteína actina del músculo liso alfa (α- SMA), inhibidor tisular de las metaloproteinasas-1 (TIMP-1) mRNA y matriz metaloproteinasa-9 (MMP-9) mRNA. Todos estos parámetros fueron protegidos (p≤0.0016) por Met+Res. Además, se detectó una correlación significativa entre la puntuación de fibrosis hepática y la inflamación, las enzimas de lesión hepática, mTOR y los marcadores de profibrogénesis. Por lo tanto, estos hallazgos sugieren que Met+Res protege eficazmente el hígado contra el daño inducido por la tioacetamida en asociación con la regulación negativa del eje TNF-α/mTOR/fibrosis.
Assuntos
Animais , Ratos , Tioacetamida/toxicidade , Resveratrol/farmacologia , Cirrose Hepática/tratamento farmacológico , Metformina/farmacologia , Imuno-Histoquímica , Citocinas/antagonistas & inibidores , Fator de Necrose Tumoral alfa , Inibidor Tecidual de Metaloproteinase-1 , Sirolimo , Serina-Treonina Quinases TOR , Inflamação , Fígado/efeitos dos fármacos , Cirrose Hepática/induzido quimicamenteRESUMO
SUMMARY: Liver transplantation is the only available method to treat liver failure induced by chronic liver injury. We sought to determine whether the angiotensin-converting enzyme inhibitor, captopril, can inhibit the development of chronic liver injury induced by the hepatotoxic agent thioacetamide (TAA) in association with the suppression of inflammation (hsCRP, TNF-α, and IL-6) / hypoxia- inducible factor 1-alpha (HIF-1α) / profibrosis (TIMP-1, MMP-9, and α-SMA) axis that mediates liver injury. Therefore, the model group of rats was injected for eight weeks with 200 mg/kg TAA starting at week two. The protective group was pretreated with 150 mg/ kg captopril daily for two weeks prior to TAA injections and continued receiving both capropril and TAA agents until being humanely scrificed at week 10. We observed a substantial damage to liver tissue in the model group as demonstrated by a significant (p<0.0001) increase in blood and hepatic tissue levels of high sensitivity C-reactive protein (hsCRP), tumor necrosis factor-a (TNF-α), interleukin- 6 (L-6), HIF-1α, tissue inhibitor of metalloproteinases-1 (TIMP-1), matrix metalloproteinase-9 (MMP-9), alpha-smooth muscle actin (α-SMA), alanine aminotransferase (ALT), and aspartate aminotransferase (AST). All these parameters were significantly (p<0.0244) protected by captopril. Also, a significant (p<0.0001) positive correlation was observed between a-SMA (profibrosis) and the serum and tissue levels of hsCRP, TNF-α, HIF-1α, TIMP-1, MMP-9, and ALT. Thus, these findings suggest that the induction of chronic liver injury by the hepatotoxic compound, TAA is associated with the upregulation of inflammation/HIF-1α/profibrosis, with captopril exhibiting beneficial hepatic pleotropic effects.
El trasplante de hígado es el único método disponible para tratar la insuficiencia hepática inducida por una lesión hepática crónica. Buscamos determinar si el inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, captopril, puede inhibir el desarrollo de lesión hepática crónica inducida por el agente hepatotóxico tioacetamida (TAA) en asociación con la supresión de la inflamación (hsCRP, TNF-α e IL-6) / factor inducible por hipoxia 1-alfa (HIF-1α) / profibrosis (TIMP-1, MMP-9 y α- SMA) eje que media la lesión hepática. Por lo tanto, al grupo modelo de ratas se le inyectó durante ocho semanas 200 mg/kg de TAA a partir de la semana dos. El grupo protector fue pretratado con 150 mg/kg de captopril al día durante dos semanas antes de las inyecciones de TAA y continuó recibiendo capropril y agentes TAA hasta que fue sacrificado en la semana 10. Observamos un daño sustancial en el tejido hepático en el grupo modelo, como lo demuestra un aumento significativo (p<0,0001) de los niveles en sangre y tejido hepático de proteína C reactiva de alta sensibilidad (hsCRP), factor de necrosis tumoral-α (TNF-a), interleucina-6 (L-6), HIF-1α, inhibidor tisular de metaloproteinasas-1 (TIMP-1), metaloproteinasa de matriz-9 (MMP-9), actina de músculo liso alfa (α-SMA), alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST). Todos estos parámetros estaban significativamente (p<0,0244) protegidos por captopril. Además, se observó una correlación positiva significativa (p<0,0001) entre α-SMA (profibrosis) y los niveles séricos y tisulares de hsCRP, TNF-α, HIF-1α, TIMP- 1, MMP-9 y ALT. Por lo tanto, estos hallazgos sugieren que la inducción de daño hepático crónico por el compuesto hepatotóxico, TAA, está asociada con la regulación al alza de la inflamación/HIF-1α/profibrosis, con captopril exhibiendo efectos pleotrópicos hepáticos beneficiosos.