RESUMO

A doença de Chagas, considerada doença extremamente negligenciada, acomete mais de 6 milhões de pessoas ao redor do mundo e mais de 75 milhões de pessoas vivem sob risco da doença. Considerada endêmica em 21 países da América Latina. No Brasil, grassa, sobretudo, na região Norte, especialmente, na região amazônica. Apesar de se constituir em risco global, a doença de Chagas conta com apenas com dois fármacos, o benznidazol e o nifurtimox, que, além de tóxicos, não apresentam eficácia significativa na fase crônica da parasitose. Assim sendo, torna-se imperativa a busca por quimioterápicos mais eficazes, mormente na fase crônica da doença. A introdução de novos fármacos da terapêutica várias fases, consumindo tempo e recursos. No entanto, há processos que permitem a otimização de fármacos já existentes e de compostos bioativos, com vistas à busca de candidatos a fármacos, que, uma vez bem-sucedidos nos ensaios clínicos, são aprovados para uso terapêutico. Entre esses processos, destaca-se a latenciação, forma de aprimoramento de propriedades farmacêuticas, farmacocinéticas e, indiretamente, farmacodinâmicas, que utiliza, em geral, transportadores para a resolução de problemas dessas naturezas. Os transportadores variam de acordo com o problema a ser resolvido e, entre eles, os dendrons e dendrímeros podem ser ressaltados pela sua natureza química, que permite a ligação de várias moléculas de fármacos/compostos bioativos e, também, de grupos diretores para certos compartimentos ou células. Dessa forma, podem-se obter fármacos dirigidos, que se constituem em formas latentes de alta seletividade. Face ao exposto e, estimulados pela busca de novas alternativas terapêuticas para a doença de Chagas, o objetivo deste trabalho foi a obtenção de dendrons dirigidos, por meio de manose, derivados de hidroximetilnitrofural (NFOH). Esse composto foi mostrou-se altamente ativo contra T. cruzi, também na fase crônica NFOH e menos tóxico que o protótipo e o benznidazol. Efetuaram-se estudos para a síntese desses compostos derivados de dendron triazólico, sintetizado através de click chemistry, tendo a manose como grupo diretor para os macrófagos, onde, também, são encontrados os amastigotas de Trypanosoma cruzi. Obtiveram-se alguns intermediários, que foram caracterizados por RMN 1H e 13C. A rota sintética proposta não pôde ser finalizada. Por outro lado, efetuaram-se estudos de modelagem molecular, utilizando-se dinâmica molecular, com o intuito de conhecer como se dá a interação da manose e de polimanosídeos com seu respectivo receptor e como se realiza a liberação do composto bioativo da ligação com o dendron. Anteriormente, procedeu-se à caracterização da biologia estrutural do receptor de manose e de suas estruturas primárias, secundárias e terciárias, com ênfase para o domínio CRD4 o papel do cálcio principal na interação com o monossacarídeo. A movimentação do domínio foi muito pouco diferente nos meios simulados (neutro, ácido, contendo ligantes e contendo o cálcio auxiliar), evidenciado pelo RMSF e estudo de PCA desses sistemas. Foi possível concluir que este domínio não apresenta nenhuma alteração conformacional responsável pela liberação de ligantes em meio lisossômico, e que o cálcio auxiliar e os ligantes não causam impactos na estabilidade conformacional do CRD4. Há necessidade de mais estudos para o conhecimento dos requisitos estruturais envolvidos na da formação do complexo receptor-composto bioativo

Chagas disease, considered an extremely neglected one, affects more than 6 million people all over de world, with more than 75 million people living under its risk, while endemics in 21 countries in Latin America. In Brazil, it propagates, mainly in North region, especially in Amazon region. Although being a global risk, only two drugs, benznidazole and nifurtimox, are currently available for Chagas disease. These drugs are toxic and not significantly efficient against the chronic phase of the disease. Therefore, the search for more active chemotherapeutic agents, mainly against the chronic phase of the parasitosis, is imperative. The introduction of new drugs in the therapeutics involves many phases, consuming time, and money. Notwithstanding, there are processes that allow either drugs or bioactive compounds to be optimized, towards drug candidates. These derivatives, once well-succeeded in the clinical trials, can be approved for therapeutic uses. Among those processes, prodrug design stands out. It is a way to improve the pharmaceutics, pharmacokinetics and, indirectly, pharmacodynamics, properties of drugs/bioactive compounds, which requires adequate carriers, in general, for these problems´ solution. The carriers vary according to the problem to be solved, and, among them, dendrons and dendrimers can be emphasized due to their chemical nature, which allows the link of many molecules/bioactive compounds and of directing groups to specific compartments or cells. Thus, targeted drugs, which are latent forms of drugs/bioactive compounds with high selectivity. In this connection and stimulated by the search for new therapeutic alternatives for Chagas disease, the objective of this work was obtaining hydroxymethylnitrofurazone (NFOH) targeted dendrons, by means of mannose, as directing groups. NFOH is highly active against T. cruzi, even in chronic phase of the disease, and less toxic than the prototype and benznidazole. Studies have been developed to synthesize these compounds with a triazole dendron, planned to be obtained by click chemistry. Mannose was designed to be the directing groups to macrophages, where the T. cruzi amastigotes can also be found. Some intermediaries have been obtained and structurally characterized by 1H and 13C NMR, but the proposed synthetic route could not be finished. On the other hand, molecular modeling studies have been developed, using molecular dynamics, with the aim to know how the interaction of mannose, and also of polymannoside, occur with the specific receptor, and how NFOH is released from its linkage to the dendron. The structural biology characterization, as well as of primary, secondary and tertiary structures of the mannose receptor was previously performed, with emphasis onCRD4 and main calcium role in the interaction of the mannoside. All systems simulated (neutral medium, acid medium, complexes with ligands and auxiliary calcium) showed little movement differences when analyzed by RMSF and PCA calculations. It was possible to conclude that this domain shows no conformational changes involved in ligand releasing in lysosomal environment and its conformation is not altered when in presence of ligands or the auxiliary calcium. Much more studies are needed to the knowledge of the structural requirements to the complex receptor-drug-compound bioactive to the receptor

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Hydroxymethylation is a simple chemical reaction, in which the introduction of the hydroxymethyl group can lead to physical-chemical property changes and offer several therapeutic advantages, contributing to the improved biological activity of drugs. There are many examples in the literature of the pharmaceutical, pharmacokinetic, and pharmacodynamic benefits, which the hydroxymethyl group can confer to drugs, prodrugs, drug metabolites, and other therapeutic compounds. It is worth noting that this group can enhance the drug's interaction with the active site, and it can be employed as an intermediary in synthesizing other therapeutic agents. In addition, the hydroxymethyl derivative can result in more active compounds than the parent drug as well as increase the water solubility of poorly soluble drugs. Taking this into consideration, this review aims to discuss different applications of hydroxymethyl derived from biological agents and its influence on the pharmacological effects of drugs, prodrugs, active metabolites, and compounds of natural origin. Finally, we report a successful compound synthesized by our research group and used for the treatment of neglected diseases, which is created from the hydroxymethylation of its parent drug.

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HIV/AIDS, tuberculose, malária e as doenças tropicais negligenciadas representam uma grande preocupação em Saúde em muitas regiões do mundo. Os fármacos disponíveis para o tratamento apresentam diversos problemas, tais como toxicidade e resistência ao parasita. Mesmo com esse triste panorama, o investimento em pesquisa nessa área é, ainda, pouco significativo. Assim, dentre os métodos de modificação molecular para melhorar propriedades farmacêuticas, farmacocinéticas e/ou farmacodinâmica de compostos bioativos destaca-se a latenciação. Já os dendrímeros vêm despertando interesse em aplicações biológicas, principalmente como transportadores de fármacos, além de atuarem como transportadores de genes, imagem em diagnóstico e compostos com ação per se. Face ao exposto e tendo em vista o caráter promissor dos dendrímeros como sistemas de drug delivery, o objetivo deste trabalho foi a síntese de pró-fármacos dendriméricos potencialmente ativos em malária e tuberculose. Os dendrímeros de Bis-MPA (gerações 0, 1 e 2) foram sintetizados pelo grupo do Professor Scott Grayson, da Tulane University (EUA). No Brasil, foram feitas as funcionalizações destes compostos, através do acoplamento do ácido succínico (que funciona como espaçante) e as moléculas ativas. Selecionaram-se as seguintes substâncias: (1) primaquina, com ação antimalárica e (2) isoniazida, de ação nos primeiros estágios da tuberculose. Foram sintetizados os pró-fármacos dendriméricos de isoniazida nas gerações 0 e 1 (G0-Iso e G1-Iso), e primaquina nas gerações 0, 1 e 2 (G0-Pq, G1-Pq e G2Pq). Importante mencionar que os resultados de Ressonância Magnética e Nuclear de 1H e de 13C demostraram as obtenções dos respectivos produtos, porém contendo impurezas. Já a análise do resultado proveniente da espectrometria de massas do composto G0-Iso revelou a presença de um subproduto ciclizado da isonizaida succinoilada (CIso-Suc), o qual pode ser um potencial pró-fármaco ou apresentar atividade per se. Como não se conhece este composto, o laboratório coordenado pela Profas Elizabeth Igne Ferreira e Jeanine Giarolla manifestou interesse em pesquisa-lo, principalmente quanto suas propriedades físico- químicas, bem como quanto à atividade biológica. Assim, utilizando metodologia analítica previamente estabelecida para o G0-Iso, os estudos de estabilidade química da CIso-Suc, em diferentes valores de pH, demonstraram a capacidade da forma ciclizada em se converter no protótipo Iso-Suc, majoritariamente em pH 7,4 e 8,5. Como perspectivas, destaca-se a avaliação da estabilidade enzimática deste potencial derivado. Ressalta-se, ainda, a a avaliação da respectiva atividade antimicobacteriana. Em relação aos pró-fármacos, as necessidades de aprimoramentos das sínteses são, também, evidenciadas. Uma vez sintetizados e caracterizados, estes últimos derivados serão avaliados quanto à atividade biológica. Ademais, estudos computacionais, sobretudo simulações de docking molecular, foram desenvolvidos com intuito de se entender o modo de interação de alguns compostos com alvos biológicos pré-determinados

HIV/AIDS, tuberculosis, malaria and neglected diseases are a major health concern in many regions of the world. The drugs available present various problems, such as toxicity and parasite resistance. Even with this sad outlook, research investment in this area is still insignificant. Among the molecular modification methods to improve the pharmaceutical, pharmacokinetic and/or pharmacodynamic properties we stands out prodrug design. On the other hand, dendrimers are arousing interest in biological applications, mainly as drug carriers, besides gene delivery, diagnostic imaging, as well as acting as compounds with activity per se. Considering that, added to the promising dendrimer drug delivery features, the aim of this study was to synthesize potentially active dendrimer prodrugs in malaria and tuberculosis. Bis-MPA dendrimers (generations 0, 1 and 2) were synthesized by the group of Professor Scott Grayson of Tulane University (USA). Herein in Brazil, the compounds were functionalized by coupling succinic acid (spacer group), as well as the active molecules. We selected the following substances: (1) primaquine, with antimalarial action and (2) isoniazid, acting in the early stages of tuberculosis. Isoniazid dendrimer prodrugs were synthesized generations 0 and 1 (G0-Iso and G1-Iso), and primaquine in generations 0, 1 and 2 (G0-Pq, G1-Pq and G2-Pq). It is important to mention that the results related to Nuclear and Magnetic Resonance 113C showed chemical structures features, however with impurities. Analysis of the mass spectrometry regarding G0-Iso has revealed the presence of a cyclized by-product of succinylated isonized (CIso-Suc), which may be a potential prodrug or may presentactivity itself. Using the analytical methodology performed for G0-Iso, ICso-Suc demonstrated its ability to convert the Iso-Suc prototype at different pH values, especially at pH 7.4 and 8.5. As perspectives, we highlight the determinations of the chemical stability of ICsoSuc at pH 1.5 and 6.0, as well as the evaluation of the enzymatic stability. We will also investigate the respective antimicobacterial activities. Regarding prodrugs, the needs for synthesis enhancements are also necessary. Once synthesized and characterized, these latter derivatives will be evaluated for biological activity. Moreover, computational studies, especially molecular docking simulations, were developed in order to understand the mode of interaction of some compounds with predetermined biological targets

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Self-immolative drug delivery system is one of the delivery systems, which have drawn attention, in recent research, highlighting the improvement they generate in drug selectivity and efficacy. Self-immolative linkers, or spacers, are covalent groups, which have the role of cleavaging two bonds between a protector group and a drug, in the case of drug delivery systems, after a stimuli.The cascade of reactions allows to control the release of the drug. The choice of the adequate self-immolative linker is essential and depend on many variables and goals as well. Many approaches can be explored when designing a system adequate for achieving these goals, especially prodrugs. Some of the most used stimuli-responses for self-immolative drugs - enzyme triggers, chemical triggers, as pH, redox system, 1,4-, 1,6-, 1,8-eliminations, photodegradable triggers, multiple triggers, among others - are described in this ten-year review, along with their application as theranostic agents. We intend that the examples presented in this review inspire researchers working on drug delivery systems to further explore their application.

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Water solubility has been identified as a critical parameter and the main responsible by affecting poor performance of oral drug delivery. Poorly soluble drugs can originate unsatisfactory ADME properties leading to low oral bioavailability, insufficient chemical stability, low half-life, fast pre-systemic metabolism and difficulties in formulation. In this context, the prodrug design is an alternative in order to improve physicochemical, biopharmaceutical and pharmacokinetic properties such as permeability, solubility, bioavailability, chemical stability and metabolism of molecules presenting poor drug-like properties. In this article we highlight the importance of the prodrug design in the early stages of drug discovery and development process, in an attempt to diminish the attrition rate and end up falling into the valley of death. Selected examples of this strategy are provided in this review and they are classified by some basic functional groups that are amenable to the prodrug approach with the aim of increasing aqueous solubility of poorly water-soluble compounds. Over the past decade, the number of approved prodrugs is considerable among all drugs launched in the market, emphasizing the importance of this tool on drug design. It is reported that 10% of all marketed drug worldwide can be classified as prodrugs. Furthermore, prodrugs designed to be more water soluble launched in the past decade are summarized in a table to have a closer look and finally state that the prodrug design is an amenable approach to increase water solubility.

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INTRODUÇÃO: A doença de Chagas e a leishmaniose são doenças tropicais supernegligenciadas, que afetam regiões de extrema pobreza. Os fármacos disponíveis para estas duas doenças são escassos, de eficácia limitada, de alta toxicidade e suscitam casos de resistência. OBJETIVO: Considerando-se a necessidade de desenvolvimento de novos agentes antichagásicos e leishmanicidas, a importância da latenciação no aprimoramento de fármacos/compostos bioativos e a versatilidade de transportadores dendriméricos, o objetivo deste trabalho foi a síntese de pró-fármacos dendriméricos de primeira geração de 3-hidroxiflavona, composto que apresenta potencial atividade tripanomicida e leishmanicida. Desta forma, pretendeu-se obter liberação controlada, melhora da permeabilidade, toxicidade reduzida e aumento da eficácia deste agente bioativo. MATERIAL E MÉTODOS: Para a obtenção desses dendrímeros empregaram-se as abordagens divergente e convergente, compostas por várias etapas de síntese com reações de proteção, desproteção e acoplamentos. RESULTADOS E DISCUSSÃO: A abordagem convergente apresentou problemas sintéticos, devido à instabilidade dos derivados contendo 3-hidroxiflavona nas diferentes condições reacionais e de purificação testadas. No entanto, há indícios da síntese dos pró-fármacos dendriméricos de 3-hidroxiflavona, mas esses compostos apresentam-se impuros. Devido a essa instabilidade e a dificuldade de purificação na abordagem convergente, optou-se pela síntese divergente, no qual o composto bioativo é acoplado na etapa final. Os estudos sintéticos mostraram a obtenção dos intermediários puros formados pelos focos centrais propano- e hexano-diamina acoplados ao ácido málico protegido. CONCLUSÃO: Há indicativos da obtenção de pró-fármacos dendriméricos de 3-hidroxiflavona, ainda que impuros. As maiores dificuldades encontradas foram a purificação e a estabilidade dos compostos obtidos

INTRODUCTION: Chagas' disease and leishmaniasis are super neglected tropical diseases that affect primarily areas of extreme poverty. The drugs available for these diseases are scarce and of limited effectiveness, toxic and rouse resistance. OBJECTIVE: Considering that the development of new antichagasic and leishmanicide agents are urgently needed, the importance of prodrug design to the improvement of drugs and bioactive compounds and the versatility of dendrimers as drug carriers, the objective of this work was the synthesis of dendrimer prodrug of 3-hydroxyflavone, which shows potential antichagasic and leishmanicide activities. Thus, we intended to obtain controlled release, improvement of the permeability, reduction of the toxicity and increase of efficacy of this bioactive agent. MATERIAL AND METHODS: Convergent and divergent approaches have been used to synthesize those compounds. Synthetic steps consist of protection, deprotection and coupling reactions. RESULTS AND DISCUSSION: The convergent approach presented problems due to the instability of the 3-hydroxyflavone derivatives, in different reaction and purification conditions. However, there is evidence of the synthesis of dendrimer prodrugs, though still impure. Due to instability and purification difficulty of intermediate, we performed the divergent synthesis. We obtained the pure intermediates composed by cores propanediamine and hexanediamine coupled to the protected malic acid as spacer group. CONCLUSION: Synthetic studies suggested the synthesis of dendrimer prodrugs, although impure. The greatest difficulties were the purification and the instability of compounds

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The aim of this paper was to emphasize the importance of prodrug design to therapy, by examining examples available on the Brazilian pharmaceutical market. The principles of prodrug design are briefly discussed herein. Examples of prodrugs from many important therapeutic classes are shown and their advantages relative to the drugs they are derived from are also discussed. Considering the importance of these therapeutic classes, from both therapy and economic standpoints, prodrug design is a very valuable aspect in the research of new drugs and for the pharmaceutical industry as a whole.

O objetivo do trabalho foi ressaltar a importância do planejamento de pró-fármacos para a terapia, por meio de exemplos disponíveis no mercado farmacêutico brasileiro. Os princípios da latenciação são sucintamente discutidos. Apresentam-se exemplos de pró-fármacos de muitas classes terapêuticas importantes e as vantagens relativas aos fármacos dos quais derivam são, também, discutidas. Considerando-se a importância dessas classes terapêuticas, tanto do aspecto terapêutico quanto do econômico, o planejamento de pró-fármacos representa aspecto de grande valor na busca de novos fármacos e na indústria farmacêutica como um todo.

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