RESUMO

A criptococose é uma infecção fúngica que acomete tanto indivíduos imunocomprometidos como imunocompetentes. O arsenal antifúngico é limitado, existem relatos de desenvolvimento de resistência fúngica a esses compostos e também alta toxicidade ao paciente. O reposicionamento de fármacos dos inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS) tem mostrado ação contra espécies fúngicas, tornando estes compostos alternativas a serem estudadas para o tratamento das infecções criptocócicas. Assim, o objetivo deste estudo foi avaliar os efeitos antifúngicos em cápsula, biofilme e células planctônicas de Cryptococcus gattii (cepa ATCC 56990 e isolado clínico 5) dos fármacos ISRS, cloridrato de fluoxetina (CF) e cloridrato de paroxetina (CP). Para isso, foi utilizada a técnica de microdiluição em caldo de acordo com European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) para determinar a Concentração Inibitória Mínima (CIM), sendo a CIM de 31,25 µg/mL determinada para os fármacos CF e CP e ambos os fármacos demonstraram ação fungicida (CIM/CFM = 1). Em seguida foi verificado atividade sinérgica dos fármacos CF e CP combinados com anfotericina B (AmB), como resultado encontramos três concentrações sinérgicas, para CF reduzindo 8 e 4x em relação ao valor de CIM, para CP reduzindo 4x em relação ao valor de CIM e para AmB houve redução de 4x em relação ao valor de CIM. Posteriormente, o efeito dos fármacos mencionados foi avaliado na redução da biomassa do biofilme, por meio da técnica de cristal violeta. Nas concentrações 10x (312,5 µg/mL) e 20x (625 µg/mL) CIM de observou-se a redução da biomassa do biofilme de C. gattii em 57,72% a 76,66% para CF e redução entre 42,69 a 68,03% para CP. Além disso, em concentrações sub- inibitórias, ambos fármacos reduziram o tamanho da cápsula da levedura em até 62,46% para CF e 58,94% para CP. Também foi analisada a viabilidade do biofilme pela contagem de unidades formadoras de colônia/mL, após tratamento com CF e CP 20x valor de CIM e foi observada redução entre 1,21 a 1,446 log na viabilidade do biofilme (p< 0,0001). Ainda, o efeito dos fármacos em biofilme foi avaliado quanto ao efeito na atividade metabólica pelo ensaio XTT nas concentrações 10x e 20x CIM de ambos os fármacos foi possível observar redução entre 39,05% a 84,62% para CF e redução entre 56,99% a 67,64% para CP. Assim, os fármacos avaliados apresentaram potencial antifúngico frente C. gattii em todos os ensaios in vitro, podendo ser considerados novas alternativas para o tratamento deste patógeno (AU)

Cryptococcosis is a fungal infection that affects both immunocompromised and immunocompetent individuals. The antifungal arsenal is limited, there are reports of the development of fungal resistance to these compounds and also high toxicity to the patient. The drug repositioning of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) has shown action against fungal species, making these compounds alternatives to be studied for the treatment of cryptococcal infections. Thus, the aim of this study was to evaluate the antifungal effects on capsule, biofilm and planktonic cells of Cryptococcus gattii (ATCC strain 56990 and clinical isolate 5) of the SSRI drugs, fluoxetine hydrochloride (FLH) and paroxetine hydrochloride (PAH). For this, the broth microdilution technique was used according to European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) to determine the Minimum Inhibitory Concentration (MIC), and the MIC of 31.25 µg/mL was determined for the drugs (FLH) and PAH and both drugs demonstrated fungicidal action (MIC/CFM = 1).Then it was verified synergistic activity of the drugs FLH and PAH combined with amphotericin B (AmB), as a result we found three synergistic concentrations, for FLH reducing 8 and 4x compared to the MIC value, for PAH reducing 4x compared to the MIC value and for AmB there was 4x reduction compared to the MIC value. Subsequently, the effect of the mentioned drugs was evaluated in the reduction of biofilm biomass by means of the crystal violet technique. At 10x (312.5 µg/mL) and 20x (625 µg/mL) MIC concentrations of it was observed the reduction of C. gattii biofilm biomass by 57.72% to 76.66% for FLH and reduction between 42.69 to 68.03% for PAH. Furthermore, at sub-inhibitory concentrations, both drugs reduced the yeast capsule size by up to 62.46% for FLH and 58.94% for PAH. The biofilm viability was also analyzed by counting colony forming units/mL, after treatment with FC and CP 20x the MIC value and a reduction between 1.21 to 1.446 log in biofilm viability was observed (p< 0.0001). Also, the effect of the drugs in biofilm was evaluated as the effect on the metabolic activity by the XTT assay in concentrations 10x and 20x MIC of both drugs was possible to observe reduction between 39.05% to 84.62% for FC and reduction between 56.99% to 67.64% for CP. Thus, the drugs evaluated showed antifungal potential against C. gattii in all in vitro assays, and may be considered new alternatives for the treatment of this pathogen.(AU)

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RESUMEN Objetivo Determinar la frecuencia de uso de paroxetina en pacientes adolescentes menores de 20 años afiliados al sistema de salud colombiano. Métodos Estudio de corte transversal, a partir de una base de datos poblacional de personas afiliadas al Sistema General de Seguridad Social en Colombia entre primero de enero 2011 y 31 diciembre 2015 buscando los pacientes menores de 20 años que hubiesen recibido cualquier presentación de paroxetina. Para el análisis de datos se establecieron frecuencias y proporciones. Resultados Se hallaron 777 sujetos prescritos con paroxetina durante los cinco años de evaluación, con edad promedio de 53,8±16, dos años Solo 36 pacientes menores de 20 años lo recibían, especialmente hombres (n=24; 64,8%) con edad media de 17,7±1,8 años. La mayoría estaban siendo tratados en la ciudad de Bogotá (58,3%), seguidos de Medellín (16,7%) y Cartagena (8,3%). Conclusiones Una baja proporción de adolescentes están recibiendo paroxetina en Colombia lo que reduce el riesgo que puede representar este fármaco para ellos.(AU)

ABSTRACT Objective To determine the frequency of paroxetine use in adolescent patients under 20 years of age enrolled in the Colombian Health System. Material and Methods Cross-sectional study, based on a population database of people enrolled in the Colombian Health System between January 1, 2011 and December 31, 2015. The sample included patients under 20 years of age who had received any presentation of paroxetine. For data analysis, frequencies and proportions were established. Results 777 subjects were prescribed with paroxetine during the five years of evaluation, with an average age of 53.8 ± 16.2 years. Only 36 patients under 20 received it, especially men (n=24, 64.8%) with a mean age of 17.7 ± 1.8 years. Most of them were being treated in the city of Bogotá (58.3%), followed by Medellín (16.7%) and Cartagena (8.3%). Conclusions A low proportion of adolescents are receiving paroxetine in Colombia, which reduces the risk that this drug may pose on them.(AU)

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El síndrome serotonínico es una situación clínica que se caracteriza por alteraciones del estado mental, inestabilidad autonómica y anormalidades neuromusculares como tremor, hiperreflexia o mioclonías y que puede aparecer como complicación por el uso de medicamentos que incrementan los niveles de serotonina como los inhibidores de la recaptación selectiva de serotonina, o la asociación de estos con otras drogas como los inhibidores de la monoaminooxidasa. Se presenta el caso de una paciente de 78 años de edad con insuficiencia renal crónica terminal por hipertensión arterial, bajo tratamiento de hemodiálisis periódica, que desarrolla un síndrome serotonínico secundario al uso de 20 mg diarios de paroxetina que se comenzaron a administrar por un cuadro depresivo, previamente fueron descartadas enfermedades infecciosas, metabólicas, neurológicas y la sobredosis de algún medicamento. La paciente mejoró después de la suspensión de la paroxetina(AU)

Serotonin syndrome is a clinical situation characterized by altered state of mind, autonomic instability and neuromuscular anomalies such as tremor, hyperreflexia or myoclonia, which are symptoms that may occur as a result of the use of drugs that increase serotonin levels when acting as selective serotonin reuptake inhibitors or their association with other drugs as monoaminoxidase inhibitors. This paper presented the case of a 78 years-old female patient suffering from terminal chronic renal failure caused by hypertension, low therapy of periodic hemodyalisis which gave rise to serotonin syndrome secondary to the daily use of 20 mg paroxetine prescribed for a depression condition. Infectious, metabolic, neurological diseases as well as some drug overdose were ruled out. The patient improved her condition after paroxetine treatment was suspended(AU)

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El síndrome serotonínico es una situación clínica que se caracteriza por alteraciones del estado mental, inestabilidad autonómica y anormalidades neuromusculares como tremor, hiperreflexia o mioclonías y que puede aparecer como complicación por el uso de medicamentos que incrementan los niveles de serotonina como los inhibidores de la recaptación selectiva de serotonina, o la asociación de estos con otras drogas como los inhibidores de la monoaminooxidasa. Se presenta el caso de una paciente de 78 años de edad con insuficiencia renal crónica terminal por hipertensión arterial, bajo tratamiento de hemodiálisis periódica, que desarrolla un síndrome serotonínico secundario al uso de 20 mg diarios de paroxetina que se comenzaron a administrar por un cuadro depresivo, previamente fueron descartadas enfermedades infecciosas, metabólicas, neurológicas y la sobredosis de algún medicamento. La paciente mejoró después de la suspensión de la paroxetina.

Serotonin syndrome is a clinical situation characterized by altered state of mind, autonomic instability and neuromuscular anomalies such as tremor, hyperreflexia or myoclonia, which are symptoms that may occur as a result of the use of drugs that increase serotonin levels when acting as selective serotonin reuptake inhibitors or their association with other drugs as monoaminoxidase inhibitors. This paper presented the case of a 78 years-old female patient suffering from terminal chronic renal failure caused by hypertension, low therapy of periodic hemodyalisis which gave rise to serotonin syndrome secondary to the daily use of 20 mg paroxetine prescribed for a depression condition. Infectious, metabolic, neurological diseases as well as some drug overdose were ruled out. The patient improved her condition after paroxetine treatment was suspended.

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INTRODUÇÃO: O efeito do envelhecimento nas concentrações plasmáticas em estado de equilíbrio da paroxetina foi investigado em 136 pacientes com depressão, tratados com doses variando entre 10 e 120 mg/dia de paroxetina. MÉTODOS: Os pacientes foram separados em três grupos: com idade até 64 anos (idade média ± desvio padrão: 41,7±12,6 anos; n = 44), entre 65 e 79 anos (72,8±4,7 anos; n = 64), e com mais de 80 anos (82,8±3,3 anos; n = 28). As doses de paroxetina foram normalizadas para 20 mg/dia. Amostras de sangue foram coletadas em condições de estado de equilíbrio. Os níveis plasmáticos de paroxetina foram medidos por cromatografia gasosa - espectrometria de massa. As funções hepática e renal foram medidas por testes laboratoriais clínicos estandardizados. RESULTADOS: Uma grande variabilidade interindividual dos níveis plasmáticos de paroxetina (37 vezes) foi medida para uma mesma dose. A média dos níveis plasmáticos de paroxetina corrigida para uma dose diária de 20 mg foi 87 por cento maior no grupo com mais de 80 anos (56,4±64,1 ng/mL; p < 0,05) e 57 por cento maior no grupo com idades entre 65 e 79 anos (46,7±33,4 ng/mL; p < 0,001) quando comparada com a média dos pacientes com menos de 64 anos (29,9±11,9 ng/mL). A idade foi correlacionada significativamente com os níveis plasmáticos de paroxetina (r = 0,21, p < 0,05) CONCLUSÃO: A redução de doses da paroxetina em pacientes idosos parece justificada.

INTRODUCTION: The effect of aging on steady-state plasma concentrations of paroxetine was investigated in 136 depressive patients treated with paroxetine 10-120 mg/day. METHODS: The patients were divided into three groups: aged up to 64 years (mean age ± standard deviation: 41.7±12.6 years; n = 44), between 65 and 79 years (72.8±4.7 years; n = 64), and 80 years or older (82.8±3.3 years; n = 28). Paroxetine doses were normalized to 20 mg/day. Blood samples were collected under steady-state conditions. Paroxetine plasma levels were measured by gas chromatography/mass spectrometry. Hepatic and renal functions were measured by standardized clinical laboratory tests. RESULTS: A large interindividual variability of paroxetine plasma levels (37-fold) was measured for a given dose. The mean plasma levels of paroxetine corrected for a 20 mg daily dose were 87 percent higher in the very elderly (≥ 80 years) patients (56.4±64.1 ng/mL; p < 0.05) and 57 percent higher in the elderly (65-79 years) patients (46.7±33.4 ng/mL; p < 0.001) when compared to the adult patients (< 64 years) (29.9±11.9ng/mL). Age correlated significantly with paroxetine plasma levels (r = 0.21, p < 0.05). CONCLUSION: Recommended dose reduction of paroxetine in elderly patients seems therefore justified.