RESUMO
O gene MDR1 (Multi Drug Resistance 1), também conhecido como ABCB1, é responsável pela expressão de uma proteina transportadora de membrana, da superfamília ATB Binding Cassete (ABC) , denominada glicoproteína P (Gp-P). A Gp-P funciona como uma bomba de efluxo contra xenobióticos, protegendo o organismo da ação de determinados fármacos. Assim animais que apresentam mutação no gene MDR1, demostram sinais de intoxicação ao receberem drogas que sejam substratos para a Gp-P. Com o presente trabalho objetivou-se revisar sobre a mutação no gene de resistência a múltiplas drogas MDR1, tendo em vista sua grande prevalência descrita em diversas raças de cães.(AU)
The gene MDR1 (Multi-drug Resistance 1), also known as ABCB1 is responsible for the expression of a membrane carrier protein of the superfamily ATB Binding Cassete (ABC), called P-glycoprotein (P-gp). The P-gp functions as an efflux pump against xenobiotics, protecting the body from the action of certain drugs. Thus animais with mutationsin the MDR1 gene, demonstrate signs of intoxication when receiving drugs that works as substrates for P-gp. The present work aimed to review about the mutation in the gene for multidrug resistance MDR1, given its high prevalence reported in several breeds of dogs.(AU)
El gen MDR1 (resistencia a múltiples fármacos 1), también conocido como ABCB1, es responsable de la expresión de una proteína de transporte de membrana, superfamilia ATB Binding Cassete (ABC) , llamada P-glicoproteína (P-gp). Las funciones de la P-gp como una bomba de expulsión contra xenobióticos, protegiendo al organismo de la acción de ciertos medicamentos. Así, los animales con mutaciones en el gen MDR1, mostrar signos de intoxicación mientras recibe medicamentos que son sustratos de la P-gp. El presente trabajo tuvo como objetivo revisar la mutación en el gen de resistencia a múltiples fármacos MDR1, dada su alta prevalencia reportada en varias razas de perros.(AU)
Assuntos
Animais , Cães , Membro 1 da Subfamília B de Cassetes de Ligação de ATP , Genes MDR/genética , Mutação , Drogas Veterinárias , Resistência a Múltiplos Medicamentos/genéticaRESUMO
O gene MDR1 (Multi Drug Resistance 1), também conhecido como ABCB1, é responsável pela expressão de uma proteina transportadora de membrana, da superfamília ATB Binding Cassete (ABC) , denominada glicoproteína P (Gp-P). A Gp-P funciona como uma bomba de efluxo contra xenobióticos, protegendo o organismo da ação de determinados fármacos. Assim animais que apresentam mutação no gene MDR1, demostram sinais de intoxicação ao receberem drogas que sejam substratos para a Gp-P. Com o presente trabalho objetivou-se revisar sobre a mutação no gene de resistência a múltiplas drogas MDR1, tendo em vista sua grande prevalência descrita em diversas raças de cães.
The gene MDR1 (Multi-drug Resistance 1), also known as ABCB1 is responsible for the expression of a membrane carrier protein of the superfamily ATB Binding Cassete (ABC), called P-glycoprotein (P-gp). The P-gp functions as an efflux pump against xenobiotics, protecting the body from the action of certain drugs. Thus animais with mutationsin the MDR1 gene, demonstrate signs of intoxication when receiving drugs that works as substrates for P-gp. The present work aimed to review about the mutation in the gene for multidrug resistance MDR1, given its high prevalence reported in several breeds of dogs.
El gen MDR1 (resistencia a múltiples fármacos 1), también conocido como ABCB1, es responsable de la expresión de una proteína de transporte de membrana, superfamilia ATB Binding Cassete (ABC) , llamada P-glicoproteína (P-gp). Las funciones de la P-gp como una bomba de expulsión contra xenobióticos, protegiendo al organismo de la acción de ciertos medicamentos. Así, los animales con mutaciones en el gen MDR1, mostrar signos de intoxicación mientras recibe medicamentos que son sustratos de la P-gp. El presente trabajo tuvo como objetivo revisar la mutación en el gen de resistencia a múltiples fármacos MDR1, dada su alta prevalencia reportada en varias razas de perros.
Assuntos
Animais , Cães , Drogas Veterinárias , Genes MDR/genética , Membro 1 da Subfamília B de Cassetes de Ligação de ATP , Mutação , Resistência a Múltiplos Medicamentos/genéticaRESUMO
(MDR1) gene expressed in tumor cells and also in several normal tissues, such as intestine, liver, kidney, blood-brain barrier, spinal cord, and placenta. P-gp has been identified in mice, rat, bovine, monkey, rodents, and human beings and has been receiving a particular clinical relevance because this protein expression limits brain access and intestinal absorption of many drugs. This protein plays a role as a protective barrier against a wide variety of substrates, avoiding drug entry into the central nervous system. P-glycoprotein also interferes with drug bioavailability and disposition, including absorption, distribution, metabolization, and excretion, influencing pharmacokinetic and pharmacodynamic of drugs. Modulation of P-gp may help the efficacy of treatment of several diseases and can explain some adverse central nervous system effects induced by drugs after intravenous administration and the poor response of oral administration in patients. Alteration in P-gp expression or function has been associated with several diseases susceptibility in humans and animals. Furthermore, additional studies relating MDR1 and P-gp expression has an important clinical implication also in terms of treatment efficacy.
P-glicoproteína (P-gp) é um transportador de membrana ligado ao gene de resistência múltipla (MDR1), expressado em células tumorais e também em tecidos normais como intestino, fígado, rins, membranas hematoencefálica, hemo-placentária e medula espinhal. A P-gp já foi identificada em camundongos, ratos, bovinos, macacos, roedores e seres humanos e tem ganhado relevância clínica particular em função de sua expressão limitar o acesso de drogas ao cérebro e interferir com a absorção intestinal quando administradas pela via oral. Esta proteína participa da função protetora do organismo contra uma grande variedade de substratos, evitando a entrada de drogas no sistema nervoso central. A P-gp interfere também com a biodisponibilidade dos fármacos, incluindo absorção, distribuição, metabolização e excreção, influenciando assim, a farmacocinética e dinâmica dos mesmos. Desta maneira, a modulação da P-gp pode explicar alguns efeitos adversos no sistema nervoso central, induzidos por alguns fármacos após administração intravenosa, e a pobre resposta após administração oral em pacientes. A alteração na expressão ou função da P-glicoproteína tem sido associada a uma maior susceptibilidade a diversas doenças em humanos e animais. Estudos adicionais relacionados à expressão e à função da P-gp espécie-específica têm implicação clínica importante em termos de eficiência de tratamento.
RESUMO
(MDR1) gene expressed in tumor cells and also in several normal tissues, such as intestine, liver, kidney, blood-brain barrier, spinal cord, and placenta. P-gp has been identified in mice, rat, bovine, monkey, rodents, and human beings and has been receiving a particular clinical relevance because this protein expression limits brain access and intestinal absorption of many drugs. This protein plays a role as a protective barrier against a wide variety of substrates, avoiding drug entry into the central nervous system. P-glycoprotein also interferes with drug bioavailability and disposition, including absorption, distribution, metabolization, and excretion, influencing pharmacokinetic and pharmacodynamic of drugs. Modulation of P-gp may help the efficacy of treatment of several diseases and can explain some adverse central nervous system effects induced by drugs after intravenous administration and the poor response of oral administration in patients. Alteration in P-gp expression or function has been associated with several diseases susceptibility in humans and animals. Furthermore, additional studies relating MDR1 and P-gp expression has an important clinical implication also in terms of treatment efficacy.
P-glicoproteína (P-gp) é um transportador de membrana ligado ao gene de resistência múltipla (MDR1), expressado em células tumorais e também em tecidos normais como intestino, fígado, rins, membranas hematoencefálica, hemo-placentária e medula espinhal. A P-gp já foi identificada em camundongos, ratos, bovinos, macacos, roedores e seres humanos e tem ganhado relevância clínica particular em função de sua expressão limitar o acesso de drogas ao cérebro e interferir com a absorção intestinal quando administradas pela via oral. Esta proteína participa da função protetora do organismo contra uma grande variedade de substratos, evitando a entrada de drogas no sistema nervoso central. A P-gp interfere também com a biodisponibilidade dos fármacos, incluindo absorção, distribuição, metabolização e excreção, influenciando assim, a farmacocinética e dinâmica dos mesmos. Desta maneira, a modulação da P-gp pode explicar alguns efeitos adversos no sistema nervoso central, induzidos por alguns fármacos após administração intravenosa, e a pobre resposta após administração oral em pacientes. A alteração na expressão ou função da P-glicoproteína tem sido associada a uma maior susceptibilidade a diversas doenças em humanos e animais. Estudos adicionais relacionados à expressão e à função da P-gp espécie-específica têm implicação clínica importante em termos de eficiência de tratamento.
RESUMO
El transportador multidrogas P-glicoproteína (Pgp) lleva a cabo el eflujo celular, ATP-dependiente, de muchas drogas hidrofóbicas, productos naturales y péptidos. Se propone que la Pgp contiene dos sitios de transporte, conocidos como los sitios -H y -R por sus preferencias por Hoechst 33342 (H33342) y rodamina 123, respectivamente. Cuando H33342 interactúa con la Pgp purificada, su rendimiento cuántico incrementa debido al ambiente hidrofóbico del bolsillo de enlazamiento H. En este trabajo, estudiamos el enlazamiento de H33342 a la Pgp empleando experimentos cinéticos en la modalidad de stoppedflow. El curso temporal de la reacción fue seguido por el incremento de la fluorescencia del colorante y analizado con la herramienta computacional DYNAFIT, usando un modelo donde una reacción bimolecular rápida, es seguida por tres isomerizaciones secuenciales. Adicionalmente, bajo condiciones de seudo-primer-orden (exceso del ligando), la reacción presentó cuatro relajaciones caracterizadas por cuatro constantes de tiempo (á`s) y cuatro amplitudes (A¡`s) Estos parámetros fueron analizados utilizando la técnica de la matriz de los operadores de proyección. Esta aproximación aportó, por primera vez, información acerca de las constantes de velocidad y propiedades fluorescentes de los diversos intermediarios formados durante el enlazamiento de H33342 a la Pgp.
The P-glycoprotein multidrug transporter (Pgp) carries out ATP-driven cellular efflux of many different hydrophobic drugs, natural products, and peptides. Pgp is proposed to contain two drug transport sites, known as the H site and the R site for their preference for Hoechst 33342 (H33342) and rhodamine 123, respectively. When H33342 interacts with purified Pgp, its quantum yield is increased due to transfer to a hydrophobic environment within the H binding pocket, as shown by the steady-state fluorescence emission. In this work, we studied the binding of H33342 to Pgp using stopped-flow kinetic experiments. The time course of the reaction was followed by enhancement of dye fluorescence and analyzed by the computational tool DYNAFIT, using the model of a fast bimolecular reaction, followed by a three-step sequential isomerization. Additionally, under pseudo-first-order conditions (excess ligand), the reaction presented five normal modes, characterized by four relaxation times (á`s) and four amplitudes (A¡`s) These parameters were analyzed using the matrix projection operator technique, considering a four-step sequential reaction. This approach provides, for the first time, information about the rate constants and fluorescent properties of the diverse intermediates formed during the binding of H33342 to Pgp.