RESUMO

A criptococose é uma infecção fúngica que acomete tanto indivíduos imunocomprometidos como imunocompetentes. O arsenal antifúngico é limitado, existem relatos de desenvolvimento de resistência fúngica a esses compostos e também alta toxicidade ao paciente. O reposicionamento de fármacos dos inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS) tem mostrado ação contra espécies fúngicas, tornando estes compostos alternativas a serem estudadas para o tratamento das infecções criptocócicas. Assim, o objetivo deste estudo foi avaliar os efeitos antifúngicos em cápsula, biofilme e células planctônicas de Cryptococcus gattii (cepa ATCC 56990 e isolado clínico 5) dos fármacos ISRS, cloridrato de fluoxetina (CF) e cloridrato de paroxetina (CP). Para isso, foi utilizada a técnica de microdiluição em caldo de acordo com European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) para determinar a Concentração Inibitória Mínima (CIM), sendo a CIM de 31,25 µg/mL determinada para os fármacos CF e CP e ambos os fármacos demonstraram ação fungicida (CIM/CFM = 1). Em seguida foi verificado atividade sinérgica dos fármacos CF e CP combinados com anfotericina B (AmB), como resultado encontramos três concentrações sinérgicas, para CF reduzindo 8 e 4x em relação ao valor de CIM, para CP reduzindo 4x em relação ao valor de CIM e para AmB houve redução de 4x em relação ao valor de CIM. Posteriormente, o efeito dos fármacos mencionados foi avaliado na redução da biomassa do biofilme, por meio da técnica de cristal violeta. Nas concentrações 10x (312,5 µg/mL) e 20x (625 µg/mL) CIM de observou-se a redução da biomassa do biofilme de C. gattii em 57,72% a 76,66% para CF e redução entre 42,69 a 68,03% para CP. Além disso, em concentrações sub- inibitórias, ambos fármacos reduziram o tamanho da cápsula da levedura em até 62,46% para CF e 58,94% para CP. Também foi analisada a viabilidade do biofilme pela contagem de unidades formadoras de colônia/mL, após tratamento com CF e CP 20x valor de CIM e foi observada redução entre 1,21 a 1,446 log na viabilidade do biofilme (p< 0,0001). Ainda, o efeito dos fármacos em biofilme foi avaliado quanto ao efeito na atividade metabólica pelo ensaio XTT nas concentrações 10x e 20x CIM de ambos os fármacos foi possível observar redução entre 39,05% a 84,62% para CF e redução entre 56,99% a 67,64% para CP. Assim, os fármacos avaliados apresentaram potencial antifúngico frente C. gattii em todos os ensaios in vitro, podendo ser considerados novas alternativas para o tratamento deste patógeno (AU)

Cryptococcosis is a fungal infection that affects both immunocompromised and immunocompetent individuals. The antifungal arsenal is limited, there are reports of the development of fungal resistance to these compounds and also high toxicity to the patient. The drug repositioning of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) has shown action against fungal species, making these compounds alternatives to be studied for the treatment of cryptococcal infections. Thus, the aim of this study was to evaluate the antifungal effects on capsule, biofilm and planktonic cells of Cryptococcus gattii (ATCC strain 56990 and clinical isolate 5) of the SSRI drugs, fluoxetine hydrochloride (FLH) and paroxetine hydrochloride (PAH). For this, the broth microdilution technique was used according to European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) to determine the Minimum Inhibitory Concentration (MIC), and the MIC of 31.25 µg/mL was determined for the drugs (FLH) and PAH and both drugs demonstrated fungicidal action (MIC/CFM = 1).Then it was verified synergistic activity of the drugs FLH and PAH combined with amphotericin B (AmB), as a result we found three synergistic concentrations, for FLH reducing 8 and 4x compared to the MIC value, for PAH reducing 4x compared to the MIC value and for AmB there was 4x reduction compared to the MIC value. Subsequently, the effect of the mentioned drugs was evaluated in the reduction of biofilm biomass by means of the crystal violet technique. At 10x (312.5 µg/mL) and 20x (625 µg/mL) MIC concentrations of it was observed the reduction of C. gattii biofilm biomass by 57.72% to 76.66% for FLH and reduction between 42.69 to 68.03% for PAH. Furthermore, at sub-inhibitory concentrations, both drugs reduced the yeast capsule size by up to 62.46% for FLH and 58.94% for PAH. The biofilm viability was also analyzed by counting colony forming units/mL, after treatment with FC and CP 20x the MIC value and a reduction between 1.21 to 1.446 log in biofilm viability was observed (p< 0.0001). Also, the effect of the drugs in biofilm was evaluated as the effect on the metabolic activity by the XTT assay in concentrations 10x and 20x MIC of both drugs was possible to observe reduction between 39.05% to 84.62% for FC and reduction between 56.99% to 67.64% for CP. Thus, the drugs evaluated showed antifungal potential against C. gattii in all in vitro assays, and may be considered new alternatives for the treatment of this pathogen.(AU)

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ABSTRACT Background: Epilepsy has neuropsychiatric comorbidities such as depression, bipolar disorder, and anxiety. Drugs that target epilepsy may also be useful for its neuropsychiatric comorbidities. Objective: To investigate the effects of serotonergic modulation on pro-inflammatory cytokines and the seizures in pentylenetetrazole (PTZ)-induced seizure model in rats. Methods: Male Wistar rats were injected intraperitoneally with serotonin, selective serotonin reuptake inhibitor fluoxetine, 5-HT1B/D receptor agonist sumatriptan, or saline 30 min prior to PTZ treatment. Behavioral seizures were assessed by the Racine's scale. Concentrations of IL-1β, IL-6, and TNF-α in serum and brain tissue were determined by ELISA. Results: Serotonin and fluoxetine, but not sumatriptan, alleviated PTZ-induced seizures by prolonging onset times of myoclonic-jerk and generalized tonic-clonic seizures. The anti-seizure effect of fluoxetine was greater than that of serotonin. Likewise, serotonin and fluoxetine, but not sumatriptan, reduced PTZ-induced increases in the levels of IL-1β and IL-6 in both serum and brain tissue. None of the administered drugs including PTZ affected TNF-α concentrations. Conclusions: Our findings suggest that endogenous and exogenous serotonin exhibits anticonvulsant effects by suppressing the neuroinflammation. It seems that 5-HT1B/D receptors do not mediate anticonvulsant and anti-neuroinflammatory effects of serotonin.

RESUMO Antecedentes: A epilepsia apresenta comorbidades neuropsiquiátricas como depressão, transtorno bipolar e ansiedade. Os medicamentos que visam o tratamento da epilepsia podem ser úteis para a epilepsia e suas comorbidades neuropsiquiátricas. Objetivo: Investigar os efeitos da modulação serotonérgica em citocinas pró-inflamatórias e as convulsões no modelo de convulsão induzida por pentilenotetrazol (PTZ) em ratos. Métodos: Ratos Wistar machos foram injetados intraperitonealmente com serotonina, inibidor seletivo da recaptação da serotonina fluoxetina, sumatriptano agonista do receptor 5-HT1B / D ou solução salina 30 min antes do tratamento com PTZ. As crises comportamentais foram avaliadas pela escala de Racine. As concentrações de IL-1β, IL-6 e TNF-α no soro e tecido cerebral foram determinadas por ELISA. Resultados: A serotonina e a fluoxetina, mas não o sumatriptano, aliviaram as convulsões induzidas por PTZ ao prolongar os tempos de início das convulsões mioclônicas e tônico-clônicas generalizadas. O efeito anticonvulsivo da fluoxetina foi maior do que o da serotonina. Da mesma forma, a serotonina e a fluoxetina, mas não o sumatriptano, reduziram os aumentos induzidos por PTZ nos níveis de IL-1β e IL-6 no soro e no tecido cerebral. Nenhum dos medicamentos administrados, incluindo PTZ, alterou as concentrações de TNF-α. Conclusões: Nossos achados sugerem que a serotonina endógena e exógena exibe efeitos anticonvulsivantes por suprimir a neuroinflamação. Aparentemente, os receptores 5-HT1B / D não medeiam os efeitos anticonvulsivantes e anti-neuroinflamatórios da serotonina.

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ABSTRACT BACKGROUND AND OBJECTIVES: Opioids are drugs used to relieve pain, but may cause increased pain sensitivity, known as opioid-induced hyperalgesia, which adversely affects pain management. This study aimed to check if fentanyl, an opioid widely used in the clinical practice, produces hyperalgesia that can be attenuated by duloxetine, fluoxetine and pregabalin. METHODS: Thirty male Wistar rats were divided into six groups. The animals in group 1 received 1mL of 0.9% saline solution intraperitoneally (IP) and gavage; group 2 received fentanyl at a dose of 100µg.kg-1 IP and 0.9% saline solution per gavage; groups 3, 4 and 5 received fentanyl at the dose of 100µg.kg-1 IP, and gavage with duloxetine, 40mg.kg-1, fluoxetine, 40mg.kg-1 and pregabalin, 40mg.kg-1, respectively. Under general anesthesia with isoflurane, all animals were submitted to plantar surgical incision. The application of Von Frey filaments assessed hyperalgesia at the second hour, one, three, five and seven days after treatment. RESULTS: Two hours after the procedure, no differences were observed between G1 and G2, although G3, G4, and G5 showed less hyperalgesia. On day one and day three, a greater hyperalgesic effect was observed in G2 when compared to G1, G3, G4 and G5. On day five, there was a hyperalgesic effect on G2, and on day seven, there were no differences among the groups. CONCLUSION: The results suggest that fentanyl induces hyperalgesia and the efficacy of duloxetine, fluoxetine, and pregabalin in reducing it.

RESUMO JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: Opioides são fármacos utilizados para o alívio da dor, porém, podem causar aumento da sensibilidade dolorosa, denominada hiperalgesia induzida por opioides, que afeta negativamente o tratamento da dor. O objetivo deste estudo foi avaliar se o fentanil, opioide amplamente utilizado na prática clínica, produz hiperalgesia que pode ser atenuada pela duloxetina, fluoxetina e pregabalina. MÉTODOS: Trinta ratos Wistar machos, foram divididos em 6 grupos. No grupo 1, os animais receberam 1mL de solução fisiológica (SF) a 0,9% por via intraperitoneal (IP) e por gavagem; no grupo 2, fentanil na dose de 100µg.kg-1 IP e SF a 0,9% por gavagem; nos grupos 3, 4 e 5 os animais receberam fentanil na dose de 100µg.kg-1 IP e, por gavagem, receberam respectivamente duloxetina, 40mg.kg-1, fluoxetina, 40mg.kg-1 e pregabalina, 40mg.kg-1. A avaliação da hiperalgesia e sua atenuação foi feita pela aplicação de filamentos de Von Frey, na 2ª hora e nos dias 1, 3, 5 e 7, após o tratamento. RESULTADOS: Na 2ª hora pós-procedimento não foram observadas diferenças entre G1 e G2, entretanto, G3, G4 e G5 se mostraram com menor hiperalgesia. No 1º e 3º dias foi observado maior efeito hiperalgésico em G2 quando comparado com G1, G3, G4 e G5. No 5º dia foi observado efeito hiperalgésico no G2, e no 7º dia não houve diferenças entre os grupos. CONCLUSÃO: Os resultados sugerem que o fentanil induz hiperalgesia e eficácia da duloxetina, fluoxetina e pregabalina na sua redução.

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OBJECTIVE: The present study aims to analyze the effect of pharmacological treatment for panic disorder on temperament and character dimensions and to compare the effect of imipramine and fluoxetine on this outcome. METHOD: Temperament and character dimensions were evaluated in panic disorder patients before and after six months of pharmacological treatment with imipramine and fluoxetine, using the Temperament and Character Inventory-Revised. Patients were randomized between groups and both (patient and investigators) were blinded to the intervention drug. Furthermore, 34 non-panic controls answered the revised Temperament and Character Inventory through an Internet survey. RESULTS: Panic disorder patients showed higher scores for Harm Avoidance and lower scores for Persistence, Self-Directedness, and Cooperativeness than controls at baseline, but only the low Persistence value remained different from controls after treatment. Responder patients presented significant reduction in Harm Avoidance scores and a significant increase in Self-Directedness scores, whereas non-responders showed a significant increase of Harm Avoidance levels. Fluoxetine and Imipramine showed similar effects on the revised Temperament and Character Inventory dimensions. CONCLUSION: High Harm Avoidance and low Self-Directedness, Persistence, and Cooperativeness are associated with panic disorder. Treatment of acute panic disorder symptoms lead to the reduction of Harm Avoidance and to an increase in Self-Directedness scores. However, there was no difference between treatment with fluoxetine and imipramine for the effect on the revised Temperament and Character Inventory dimensions.

OBJETIVO: O presente estudo tem como objetivo analisar o efeito do tratamento farmacológico do transtorno do pânico nas dimensões de temperamento e caráter, comparando os efeitos das medicações imipramina e fluoxetina neste desfecho. METODOLOGIA: As dimensões de temperamento e caráter foram avaliadas em pacientes com transtorno do pânico antes e depois de seis meses de tratamento com imipramina ou fluoxetina, utilizando-se o "Temperament and Character Inventory- Revised" (TCI-R). O estudo foi randomizado e duplo-cego. Além disso, 34 controles sem transtorno do pânico responderam ao TCI-R via internet. RESULTADOS: Pacientes com transtorno do pânico apresentaram maior pontuação para "Harm Avoidance" e menor pontuação para "Persistence", "Self-Directedness" e "Cooperativeness" que os controles antes do tratamento, mas apenas "Persistence" manteve a diferença após o tratamento. Pacientes respondedores apresentaram redução significativa da pontuação para "Harm Avoidance" e aumento significativo para "Self-Directedness" após o tratamento, enquanto os não-respondedores mostraram aumento significativo na pontuação para "Harm Avoidance". A fluoxetina e a imipramina apresentaram efeitos semelhantes nas dimensões do TCI-R. CONCLUSÃO: Alta pontuação para "Harm Avoidance" e baixa para "Persistence", "Self-Directness" e "Cooperativeness" estão associados ao transtorno do pânico. O tratamento sintomático do transtorno do pânico leva a redução da pontuação para "Harm Avoidance" e aumento de pontuação para "Self-Directedness". No entanto, não há diferença entre os efeitos da imipramina e da fluoxetina nestas dimensões do TCI-R.

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This review aimed to discuss the importance of the comprehensive treatment of depression among older adults in Brazil. The abuse of selective serotonin reuptake inhibitors, including fluoxetine hydrochloride, as antidepressants has been considered a serious public health problem, particularly among older adults. Despite the consensus on the need for a comprehensive treatment of depression in this population, Brazil is still unprepared. The interface between pharmacotherapy and psychotherapy is limited due to the lack of healthcare services, specialized professionals, and effective healthcare planning. Fluoxetine has been used among older adults as an all-purpose drug for the treatment of depressive disorders because of psychosocial adversities, lack of social support, and limited access to adequate healthcare services for the treatment of this disorder. Preparing health professionals is a sine qua non for the reversal of the age pyramid, but this is not happening yet.

Esse comentário tem como objetivo discutir a importância da multidisciplinariedade do tratamento da depressão do idoso no Brasil. O abuso de prescrições de antidepressivos inibidores seletivos da receptação de serotonina, como o cloridrato de fluoxetina, já tem sido apontado como grave problema de saúde pública, especialmente entre idosos. Embora seja consenso a necessidade de multidisciplinariedade no tratamento da depressão nessa população, o Brasil ainda encontra-se despreparado. A interface entre farmacoterapia e psicoterapia encontra-se prejudicada por falta de serviços, de profissionais especializados e de planejamento assistencial efetivo. A fluoxetina tornou-se uma “muleta” para a cura de males causados pelas adversidades psicossociais, falta de suporte social e de acesso a serviços de saúde adequados para o tratamento desse transtorno em idosos. É condição sine qua non haver preparo para a inversão das pirâmides etárias, o que parece não acontecer atualmente.

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The pharmacological manipulation with selective inhibitor of serotonin reuptake (SSRIs) can modify the operation of the serotonergic system and may facilitate or inhibit the action of this system, inducing changes in the morphology of the skeletal muscle of rats. The objective of this study was to evaluate the action of the treatment with fluoxetine during the critical period of the animal´s life on development of the soleus and lateral gastrocnemius muscles, under the aspects of weight, the number of nuclei of myocyte cells and cross-sectional area of muscle fibers. Twenty four (30 and 90-day-old) male Wistar rats were used. They were treated with saline solution (NaCl 0.9%; 1 ml/100 g of body weight) or fluoxetine (10 mg; 1 ml/100g of body weight). The animals were divided in Saline Group (GS-30 and GS-90) and Fluoxetine Group (GF-30 and GF-90). The fluoxetine group showed a reduction on weight (g) of soleus (p=0.046) and lateral gastrocnemius (p=0.02) muscles in rats with 90 days. A lesser number of myonuclei was observed in fluoxetine group than saline group of 30 days (soleus, p<0.001; lateral gastrocnemius, p0.007) and 90 days (soleus, p=0.002; lateral gastrocnemius, p0.038). The cross section area of fluoxetine groups is also smaller than the saline groups with 30 days (soleus, p=0.03; lateral gastrocnemius, p=0.041) and 90 days (soleus, p=0.042; lateral gastrocnemius, p=0.012). The treatment of fluoxetine during the critical period of development of the nervous system of rats, causes early changes in the structure of muscle fibers that seem to be related to reducing the weight of the soleus and gastrocnemius muscles only in late stage of the animal's life. Thus, the dosage used ISRS, suggests an inhibitory effect of 5-HT in relation to variables on the development of the skeletal muscle tissue of rats.

La manipulación farmacológica con inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRS) pueden cambiar el funcionamento del sistema serotoninérgico y facilitar o inhibir la acción de este sistema, induciendo cambios en la morfología del músculo esquelético de ratones. El objetivo fue analizar los efectos de la manipulación farmacológica neonatal con fluoxetina en el desarrollo de la masa muscular, número de núcleos y área de la sección transversa de las fibras de los músculos sóleo y gastrocnemio lateral. Se utilizaron 24 ratones Wistar machos, de 30 y 90 días de edad, tratados con solución salina (NaCl 0,9%, 1m/100 g de peso corporal) y fluoxetina (1 mg; 1 ml/100 g de peso corporal). Los animales fueron divididos en grupos con solución salina (GS-30 y GS-90) y fluoxetina (GF-30 y GF-90). El grupo tratado con fluoxetina mostró una reducción de peso (g) de los músculos sóleo (p=0,0046) y gastrocnemio lateral (p=0,02) en 90 días. Además, se observó en este mismo grupo una reducción de núcleos en 30 días (M. sóleo, p<0,001; M. gastrocnemio lateral, p0,007) así como en el período de 90 días (M. sóleo, p=0,002; M. gastrocnemio lateral, p0,038). También se observó reducción del área de la sección transversal en los animales tratados con fluoxetina durante el período de 30 días (M. sóleo, p=0,03; M. gastrocnemio lateral, p= 0,041;) y 90 días (M. sóleo, p=0,042; M. gastrocnemio lateral, p=0,012). El tratamiento con fluoxetina durante el período crítico del desarrollo del sistema nervioso de ratones, induce cambios prematuros en la estructura de la fibra muscular, los que parecen estar relacionados con la reducción de peso de los músculos sóleo y gastrocnemio en una fase tardía de vida del animal. En consecuencia, la dosis utilizada de ISRS, sugiere un efecto inhibidor de la 5-HT, en relación a las variables estudiadas sobre el desarrollo del tejido muscular esquelético de ratones.

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Chronic antidepressant administration increases neurotrophin levels in the central and peripheral nervous system, leading to an increase of neuronal sprouting, reestablishment of neural networks and neurotransmitter levels. Injured peripheral nerves regenerate at very slow rates. However, the recovery of the hypogastric nerve in rodents after injury is significantly improved with neurotrophin administration. Accordingly, our goal was to determine whether treatment with the antidepressant fluoxetine affects catecholamine levels and neuronal function, after surgical denervation of the rat vas deferens. Noradrenaline levels in the denervated vas deferens were higher in fluoxetine-treated animals than in the vehicle-treated group, as measured by high performance liquid chromatography. In functional studies of smooth muscle contraction, the responses induced by phenylephrine or ATP, as well as pre-synaptic α2-adrenoceptor reactivity, were not modified by chronic treatment with the antidepressant. However, the contraction mediated by neuronal release of noradrenaline induced by tyramine was increased on days 7 and 21 after denervation in rats treated with fluoxetine. These data indicate that fluoxetine can improve functional recovery after rat vas deferens denervation.

A administração crônica de antidepressivos aumenta os níveis de neurotrofinas no sistema nervoso central, levando a um aumento da arborização neuronal, restabelecendo a rede neural e os níveis de neurotransmissores. Lesões do sistema nervoso periférico mostram uma regeneração muito lenta. Entretanto, a recuperação após a lesão do nervo hipogástrico em roedores é significativamente melhorada após a administração de neurotrofinas. Nesse sentido, nosso objetivo foi verificar se o tratamento com o antidepressivo, fluoxetina, interfere nos níveis de catecolaminas e na função neuronal, após a desnervação cirúrgica do ducto deferente de rato. Nos vasos deferentes desnervados, os níveis de catecolaminas nos grupos tratados com fluoxetina foram maiores que no grupo veículo, quantificados em cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE). Nos estudos funcionais, a contração da musculatura lisa induzida pela fenilefrina ou pelo ATP, assim como a reatividade pré-sináptica α2-adrenérgica, não foram modificadas com o tratamento crônico de fluoxetina. Contudo, nas contrações mediadas pela liberação neuronal de norepinefrina induzida por tiramina, observou-se aumento da contração nos dias 7 e 21 após a desnevação em ratos tratados com fluoxetina. Esses dados indicam que a fluoxetina pode melhorar a recuperação funcional do vaso deferente de rato após a desnervação.

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A depressão é uma doença grave, com repercussões importantes no humor e na cognição. Tratamentos farmacológicos e/ou psicoterápicos estão comumente indicados. O presente estudo objetivou avaliar e comparar a cognição de pacientes deprimidos antes e após 12 meses de tratamento com fluoxetina ou psicoterapia psicodinâmica. Cento e oitenta pacientes foram divididos em dois grupos, e avaliados por meio da WAIS-III. Os resultados mostraram uma melhora significativa em diferentes subtestes da WAIS-III. A MANOVA indicou que há uma diferença significativa entre os grupos nas pontuações médias obtidas na reavaliação 12 meses após o início dos tratamentos. Os resultados sugerem que a psicoterapia psicodinâmica e a terapia com fluoxetina agem de forma diferente na cognição de pacientes deprimidos.

Depression is a serious illness with an important impact on humor and cognition. Pharmacological treatments and/or psychotherapy are commonly indicated. The present study aimed to compare cognition in adult patients diagnosed with depression before and after 12 months of treatment with fluoxetine or psychodynamic psychotherapy. One hundred and eighty depressed patients were divided into two treatment groups, and cognitively assessed with the WAIS-III. Results showed a significant improvement in different subtests of WAIS-III. MANOVA indicated that there is a significant difference between groups in the mean scores of the post-treatment assessment. The results suggest that psychodynamic psychotherapy and fluoxetine act differently on cognition of depressed patients.

RESUMO

A depressão é uma doença grave, com repercussões importantes no humor e na cognição. Tratamentos farmacológicos e/ou psicoterápicos estão comumente indicados. O presente estudo objetivou avaliar e comparar a cognição de pacientes deprimidos antes e após 12 meses de tratamento com fluoxetina ou psicoterapia psicodinâmica. Cento e oitenta pacientes foram divididos em dois grupos, e avaliados por meio da WAIS-III. Os resultados mostraram uma melhora significativa em diferentes subtestes da WAIS-III. A MANOVA indicou que há uma diferença significativa entre os grupos nas pontuações médias obtidas na reavaliação 12 meses após o início dos tratamentos. Os resultados sugerem que a psicoterapia psicodinâmica e a terapia com fluoxetina agem de forma diferente na cognição de pacientes deprimidos.(AU)

Depression is a serious illness with an important impact on humor and cognition. Pharmacological treatments and/or psychotherapy are commonly indicated. The present study aimed to compare cognition in adult patients diagnosed with depression before and after 12 months of treatment with fluoxetine or psychodynamic psychotherapy. One hundred and eighty depressed patients were divided into two treatment groups, and cognitively assessed with the WAIS-III. Results showed a significant improvement in different subtests of WAIS-III. MANOVA indicated that there is a significant difference between groups in the mean scores of the post-treatment assessment. The results suggest that psychodynamic psychotherapy and fluoxetine act differently on cognition of depressed patients.(AU)

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A fluoxetina é um antidepressivo amplamente prescrito, assim torna-se importante verificar a qualidade das cápsulas, principalmente, por ser um medicamento disponibilizado à saúde pública através do Sistema Único de Saúde. A qualidade das cápsulas de fluoxetina fornecidas pelo SUS foi avaliada conforme a Farmacopeia Brasileira, quanto à determinação do tempo de desintegração, peso, teor e uniformidade de conteúdo. Devido a ausência de harmonização entre os compêndios oficiais de análise mais utilizados no Brasil, quanto às condições do ensaio de dissolução, avaliou-se a influência do meio de dissolução (HCl 0,1 mol L-1 e água destilada) e do sistema de agitação (pá e cesta) no desempenho das cápsulas através do perfil de dissolução. Para o doseamento aplicou-se o método espectrofotométrico co-validado em nosso laboratório. As cápsulas apresentaram peso ± 2,2 % (limite de variação ± 10%) e 1,49 % CV, desintegração 5’45” (máx. 45’), uniformidade de conteúdo 3,47 (< L1 = 15) e teor 102,13 % (90 % - 110 %). As variações nas condições do teste de dissolução não influenciaram o comportamento da fluoxetina nas cápsulas nesse teste (p > 0,05). Os demais ensaios indicam qualidade adequada do medicamento disponibilizado pelo SUS.

Fluoxetine is a widely prescribed antidepressant, so it is important to check the quality of the capsules, especially since it is a medicine made available to the public throughout Brazil by the free Sistema Único de Saúde (SUS). The quality of fluoxetine capsules provided by the SUS was assessed in conformity with the Brazilian Pharmacopoeia, by determining the disintegration time, weight, assay and uniformity of dosage units. Given the lack of harmonization, among the official compendia of analytical methods commonly used in Brazil, on the conditions to be used in the dissolution test, we tested the influence of the dissolution medium (0.1 mol L-1 HCl or distilled water) and stirring system (paddle or basket) on the dissolution performance of the capsules. To assay the drug we used the spectrophotometric method co-validated in our laboratory. The capsule weight varied ± 2.2% (limits of variation ± 10%), with RSD 1.49%, and disintegration 5’45” (max. 45’); uniformity of dosage units acceptance value was 3.47 ( 0.05). This and the other tests indicated that the quality of the generic product provided by the SUS is adequate.

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Objetivos: Determinar potenciales interacciones medicamentosas con antidepresivos y otros fármacos que pueden generar problemas relacionados con medicamentos mediante la búsqueda activa en bases de datos de pacientes afiliados al Sistema General de Seguridad Social en Salud. Métodos: Estudio descriptivo a partir de las bases de datos de dispensación de medicamentos de Audifarma S.A. a unos 4 millones de usuarios del pa ís; se hizo una revisión sistemática de potenciales interacciones de antidepresivos entre sí y con anticolinérgicos en los meses de octubre a noviembre y con tramadol durante todo el a ño 2010. Resultados: Se identificó un promedio mensual de 114.465 usuarios de antidepresivos. De estos, 5.776 (5,0 %) recibían dos antidepresivos simultáneamente y 178 (0,2 %), tres. La combinación más frecuente fue fluoxetina + trazodona (n = 3.235, el 56,9 % de los casos). A unos 1.127 (1,0 %) pacientes se les prescribió de manera simultánea un anticolinérgico. A 2.523 (2,1 %) usuarios se les dispensó al mismo tiempo tramadol, con lo que se elevaba el riesgo de aparición de síndrome serotoninérgico. Conclusiones: Las interacciones medicamentosas representan un riesgo potencial que muchas veces los médicos subestiman. La farmacovigilancia es una herramienta útil para optimizar recursos y prevenir resultados negativos relacionados con la medicación. Se recomienda considerar la búsqueda sistematizada para reforzar los programas de vigilancia de uso racional de medicamentos en el pa ís.

Objectives: To determine the possible drugs interactions with antidepressive agents in data bases of patients in the Health Insurance System of Colombia. Methods: From data bases of about 4 million users in Colombia, a systematic review of drugs dispensation statistics was made to identify drug interactions between antidepressive agents, cholinergic antagonists and tramadol in 2010. Results: We identified 114,465 monthly users of antidepressive agents. Of these, 5776 (5.0 %) received two, and 178 (0.2 %) received three antidepressive agents simultaneously. The most frequent combination was fluoxetine+trazodone (n =3235; 56.9 % of cases). About 1127 (1.0 %) patients were prescribed a cholinergic antagonist simultaneously; 2523 (2.1 %) users were dispensed tramadol at the same time, while raising the risk of serotonin syndrome. Conclusions: Drug interactions represent a potential risk that is often underestimated by physicians. Pharmacovigilance is a useful tool to optimize resources and prevent negative outcomes associated with medication. It is recommended that systematic search is made to enhance surveillance programs for the rational use of medicines in this country.

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In current assay the serotoninergic system in newly-born Wistar rats underwent pharmacological modification by fluoxetine, a selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI), to investigate its repercussion on testicular parameters in adult animals. Thirty animals were distributed according to treatment: control animals (n = 6), animals treated with 1 mg kg-1 (n = 6), 5 mg kg-1 (n = 6), 10 mg kg-1 (n = 6) and 20 mg kg-1 (n = 6) of fluoxetine (IP). When 150 days old, the animals were anesthetized and perfused intra-cardiacally with fixative solution. Testes were routinely processed for inclusion in plastic resin (methacrylate glycol). Further, 4 m-thick histological sections were stained with toluidine blue/sodium borate 1% and analyzed histometrically. Pharmacological intervention on the serotoninergic system during the postnatal period of the testes development in Wistar rats with fluoxetine chlorohydrate reduced parameters, such as testicular weight, testis liquid weight and seminiferous tubules diameter. However, testicular parameters, such as daily sperm production (DSP), spermatogenesis efficiency (DSP/g/testis) and cell population in stage VII of adult animals, were not influenced by fluoxetine chlorohydrate usage during neonatal period. Results show that administration of fluoxetine during 21 days after birth may induce adverse changes in the spermatogenesis of adult rats.(AU)

No presente trabalho, o sistema serotoninérgico de ratos Wistar recém-nascidos foi farmacologicamente modificado por um inibidor seletivo de recaptação da serotonina, fluoxetina, com o objetivo de observar sua repercussão nos parâmetros testiculares em ratos adultos. Trinta animais foram distribuídos de acordo com o tratamento: controle (n = 6), tratado com 1 mg kg-1 (n = 6), 5 mg kg-1 (n = 6), 10 mg kg-1 (n = 6) e 20 mg kg-1 (n = 6) de fluoxetina. Aos 150 dias de vida, os animais foram anestesiados e perfundidos intracardiacamente com solução fixadora. Os testículos foram removidos e processados para inclusão em resina plástica (glicol metacrilato). Cortes histológicos com 4 m de espessura foram corados por azul de toluidina/borato de sódio 1% e analisados histometricamente. O tratamento com fluoxetina reduziu nos parâmetros de peso testicular líquido e bruto, bem como no diâmetro dos túbulos seminíferos. Entretanto, os parâmetros testiculares de produção espermática diária (PED), eficiência espermática (PED/g/testículo) e população de células germinativas no estágio VII não estavam alteradas pelo tratamento com fluoxetina. Em conclusão, a administração de fluoxetina durante 21 dias após o nascimento pode induzir efeitos adversos na espermatogênese de ratos adultos.(AU)

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In current assay the serotoninergic system in newly-born Wistar rats underwent pharmacological modification by fluoxetine, a selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI), to investigate its repercussion on testicular parameters in adult animals. Thirty animals were distributed according to treatment: control animals (n = 6), animals treated with 1 mg kg-1 (n = 6), 5 mg kg-1 (n = 6), 10 mg kg-1 (n = 6) and 20 mg kg-1 (n = 6) of fluoxetine (IP). When 150 days old, the animals were anesthetized and perfused intra-cardiacally with fixative solution. Testes were routinely processed for inclusion in plastic resin (methacrylate glycol). Further, 4 µm-thick histological sections were stained with toluidine blue/sodium borate 1% and analyzed histometrically. Pharmacological intervention on the serotoninergic system during the postnatal period of the testes development in Wistar rats with fluoxetine chlorohydrate reduced parameters, such as testicular weight, testis liquid weight and seminiferous tubules diameter. However, testicular parameters, such as daily sperm production (DSP), spermatogenesis efficiency (DSP/g/testis) and cell population in stage VII of adult animals, were not influenced by fluoxetine chlorohydrate usage during neonatal period. Results show that administration of fluoxetine during 21 days after birth may induce adverse changes in the spermatogenesis of adult rats.

No presente trabalho, o sistema serotoninérgico de ratos Wistar recém-nascidos foi farmacologicamente modificado por um inibidor seletivo de recaptação da serotonina, fluoxetina, com o objetivo de observar sua repercussão nos parâmetros testiculares em ratos adultos. Trinta animais foram distribuídos de acordo com o tratamento: controle (n = 6), tratado com 1 mg kg-1 (n = 6), 5 mg kg-1 (n = 6), 10 mg kg-1 (n = 6) e 20 mg kg-1 (n = 6) de fluoxetina. Aos 150 dias de vida, os animais foram anestesiados e perfundidos intracardiacamente com solução fixadora. Os testículos foram removidos e processados para inclusão em resina plástica (glicol metacrilato). Cortes histológicos com 4 µm de espessura foram corados por azul de toluidina/borato de sódio 1% e analisados histometricamente. O tratamento com fluoxetina reduziu nos parâmetros de peso testicular líquido e bruto, bem como no diâmetro dos túbulos seminíferos. Entretanto, os parâmetros testiculares de produção espermática diária (PED), eficiência espermática (PED/g/testículo) e população de células germinativas no estágio VII não estavam alteradas pelo tratamento com fluoxetina. Em conclusão, a administração de fluoxetina durante 21 dias após o nascimento pode induzir efeitos adversos na espermatogênese de ratos adultos.

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OBJECTIVES: To determine the possible drugs interactions with antidepressive agents in data bases of patients in the Health Insurance System of Colombia. METHODS: From data bases of about 4 million users in Colombia, a systematic review of drugs dispensation statistics was made to identify drug interactions between antidepressive agents, cholinergic antagonists and tramadol in 2010. RESULTS: We identified 114,465 monthly users of antidepressive agents. Of these, 5776 (5.0%) received two, and 178 (0.2%) received three antidepressive agents simultaneously. The most frequent combination was fluoxetine+trazodone (n=3235; 56.9% of cases). About 1127 (1.0%) patients were prescribed a cholinergic antagonist simultaneously; 2523 (2.1%) users were dispensed tramadol at the same time, while raising the risk of serotonin syndrome. CONCLUSIONS: Drug interactions represent a potential risk that is often underestimated by physicians. Pharmacovigilance is a useful tool to optimize resources and prevent negative outcomes associated with medication. It is recommended that systematic search is made to enhance surveillance programs for the rational use of medicines in this country.

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Introdução: O Cloridrato de Fluoxetina é o antidepressivomais utilizado na prática clínica em todo o mundo, capaz deinibir de forma potente e seletiva a recaptação de serotonina.Muitos efeitos colaterais dos inibidores seletivos darecaptacão da serotonina são descritos na literatura, maspouco se sabe sobre seus possíveis efeitos em tecidosmineralizados de ratos. Objetivo: O objetivo desta revisãosistemática foi verificar se existe correlação entre tratamentofarmacológico com a utilização da fluoxetina sobre odesenvolvimento de tecidos mineralizados de ratos. Materiale Métodos: Foi realizado um levantamento bibliográfico dosúltimos 15 anos nas bases de dados BBO, LILACS, SciELO,PUBMED/MEDLINE e ISI WEB OF KNOWLEDGE, utilizando osdescritores: Fluoxetina e Osso (Fluoxetine and Bone) eFluoxetina e Dente (Fluoxetine and Tooth). Resultados: Foramencontrados 66 trabalhos citados, mas apenas 26 associavama fluoxetina com tecidos mineralizados, destes apenas 12artigos preencheram os critérios de inclusão para estarevisão. Conclusão: Através do presente estudo verificouseque o cloridrato de fluoxetina foi capaz de inibir ocrescimento e o desenvolvimento dos tecidos mineralizadosde ratos, bem como alterar a diferenciação de seus elementoscelulares por interferir no metabolismo neuroendócrino daserotonina.

Introduction: Fluoxetine hydrochloride is the most widelyprescribed antidepressant in clinical practice worldwide. Itinhibits potently and selectively the re-uptake of serotonin.Many collateral effects of selective serotonin reuptakeinhibitors were evaluated in previous studies, but their effectson mineralized tissues in rats have not been established yet.Objective: The aim of this systematic review was to assessthe effect of pharmacological treatment using fluoxetine onthe development of mineralized tissues in rats. Methods:Searches were made corresponding to the last 15 years inthe databases BBO, LILACS, SciELO, PUBMED/MEDLINE andISI WEB OF KNOWLEDGE, using the descriptors: Fluoxetineand Bone; Fluoxetine and Tooth. Results: From a total of 66studies found, 26 were associated with fluoxetine onmineralized tissues, of which only 12 articles met the inclusioncriteria for this review. Conclusion: In this study, it wasobserved that fluoxetine hydrochloride was able to promotechanges in growth and development of mineralized tissues(such as bone and teeth) in rats by modifying theneuroendocrine metabolism of serotonin.

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Este trabalho teve como objetivo fazer um levantamento sucinto da presença de resíduos de medicamentos no ambiente aquático e em estações de tratamento de esgotos, bem como discutir a necessidade iminente de ações que possam auxiliar nesse tipo de contaminação ao reduzir as emissões, orientar o gerenciamento adequado de resíduos de farmácia e de descarte em domicílios. Além disso, foram apresentados resultados de ensaios ecotoxicológicos empregados na avaliação de efeitos da fluoxetina em Vibrio fischeri e em H. azteca, organismos aquáticos frequentemente expostos a contaminantes ambientais. Dos resultados obtidos, observou-se que a partir de 0,3 mg.l-1 de cloridrato de fluoxetina ocorreu mortalidade em H. azteca, enquanto que a inibição de fotoluminescência em Vibrio fischeri foi obtida a partir de 30 mg.l-1. Nesse último caso, os menores valores de CE50 demonstraram toxicidade mais elevada nos ensaios com o produto genérico.

The objective of this paper was to review data on residues of medical products in aquatic environments and at waste water treatment plants. Secondarily the paper presents a discussion about the need for a good management of drugs residues and effluents generated by this sector. Bringing the evidences of environmental possible damages reported by ecotoxicity data on the effects of fluoxetine to Vibrio fischeri and H. azteca, aquatic organisms daily exposed to environmental contaminants. From the results we observed that 0.3 mg.l-1 of fluoxetine hidrochloride induced lethality to H. azteca and 30 mg.l-1 reduced the luminescence of Vibrio fischeri. This assay evidenced higher toxicity when we used the “generic” product.

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No presente trabalho, os efeitos comportamentais e imunomoduladores da fluoxetina foram avaliados num modelo animal de depressão, o nado forçado. Nesse, o comportamento de flutuar é sensível a antidepressivos e é usado como índice de desespero comportamental. Foram utilizados dois grupos experimentais, sendo um grupo controle tratado com salina e outro grupo teste tratado com a fluoxetina, ambos administrados por via intra-peritoneal. Os animais foram tratados três vezes ao dia por 12 dias. Adicionalmente, a resposta imune humoral a uma imunoestimulação (hemácias de carneiro) foi avaliada. A fluoxetina provocou aumento no tempo em flutuação, queda na massa corporal e menor produção total de anticorpos. Os resultados indicam uma modulação simultânea do comportamento e do sistema imunológico pela fluoxetina.

In the present study, behavioral and immunomodulatory effects of fluoxetine were evaluated with the forced swim test, an animal model of depression. In this model, floating behavior is responsive to antidepressants and is used as a behavioral index of despair. During 12 days, three times a day, two groups were treated intraperitoneally with saline or fluoxetine. Additionally, the humoral immune response to immunostimulation (sheep red blood cells) was evaluated. The animals treated with fluoxetine floated longer, showed decreases in body mass and had lower total production of antibodies. The results indicate simultaneous modulation of behavior and antibody production by fluoxetine.

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No presente trabalho, os efeitos comportamentais e imunomoduladores da fluoxetina foram avaliados num modelo animal de depressão, o nado forçado. Nesse, o comportamento de flutuar é sensível a antidepressivos e é usado como índice de desespero comportamental. Foram utilizados dois grupos experimentais, sendo um grupo controle tratado com salina e outro grupo teste tratado com a fluoxetina, ambos administrados por via intra-peritoneal. Os animais foram tratados três vezes ao dia por 12 dias. Adicionalmente, a resposta imune humoral a uma imunoestimulação (hemácias de carneiro) foi avaliada. A fluoxetina provocou aumento no tempo em flutuação, queda na massa corporal e menor produção total de anticorpos. Os resultados indicam uma modulação simultânea do comportamento e do sistema imunológico pela fluoxetina.(AU)

In the present study, behavioral and immunomodulatory effects of fluoxetine were evaluated with the forced swim test, an animal model of depression. In this model, floating behavior is responsive to antidepressants and is used as a behavioral index of despair. During 12 days, three times a day, two groups were treated intraperitoneally with saline or fluoxetine. Additionally, the humoral immune response to immunostimulation (sheep red blood cells) was evaluated. The animals treated with fluoxetine floated longer, showed decreases in body mass and had lower total production of antibodies. The results indicate simultaneous modulation of behavior and antibody production by fluoxetine.(AU)

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Trabalhos de diferentes autores constataram que, um aumento na concentração de serotonina (5-HT) no cérebro, durante exercício físico intenso e prolongado, está diretamente relacionado a um prejuízo na função do Sistema Nervoso Central (SNC), com correspondente desenvolvimento da fadiga e consequente diminuição do desempenho. No presente trabalho, 10 ratos Wistar foram submetidos a sessões de corrida até o esgotamento físico em esteira rolante. Os protocolos experimentais foram divididos em quatro fases: Fase 1 - avaliação do tempo médio de corrida dos animais até o esgotamento físico; Fase 2 - avaliação do tempo médio de corrida dos animais até o esgotamento físico, sob tratamento com fluoxetina; Fase 3 - "washout" de sete dias; Fase 4 - "washout" de 14 dias. Este estudo sugere que a administração crônica de fluoxetina aumenta substancialmente o tempo médio de corrida até o esgotamento físico em ratos submetidos a exercício em esteira rolante.

Works of different authors have been shown that an increase in the concentration of serotonin (5-HT) in the brain during intense and long-term physical exercise, is directly associated with a harm in the function of the Central Nervous System (CNS), with corresponding development of the fatigue and consequence decrease of the performance. In the present work, 10 rats Wistar were submitted to run-sessions until the exhaustion in treadmill. The experimental protocols were splited in 4 phases: Phase 1: evaluation of the range run-time of the animals until the physical exhaustion. Phase 2: evaluation of the range run-time of the animals until the physical exhaustion on treatment with fluoxetine. Phase 3: washout seven days. Phase 4 washout 14 days. The present study suggest that chronic administration of fluoxetine increase substantially the run-time until the physical exhaustion in rats submitted to exercises in treadmill.

Las obras de diferentes autores encontraron que un aumento en la concentración de la serotonina (5-HT) en el cerebro durante el ejercicio intenso y prolongado está directamente relacionado con deterioro de la función del Sistema Nervioso Central (SNC), con el correspondiente desarrollo de la fatiga y su consecuente reducción en el rendimiento. En este estudio, 10 ratas Wistar fueron sometidas a la ejecución de sesiones en una cinta hasta el agotamiento físico. Los protocolos experimentales fueron divididos en cuatro fases: Fase 1 - Evaluación de la carrera media de los animales al agotamiento físico, la Fase 2 - Evaluación de la carrera media de los animales al agotamiento físico, están en tratamiento con fluoxetina, la Fase 3 - "lavado "de siete días; Fase 4 -" lavado "de 14 días. Este estudio sugiere que la administración crónica de fluoxetina incrementa sustancialmente la tarifa media del agotamiento físico en ratas sometidas a ejercicio en una caminadora.

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Las innovaciones en el tratamiento del accidente cerebrovascular descendieron la mortalidad y morbilidad de esta patología. No obstante, aún conforman la segunda causa de muerte en el mundo, y la primera de discapacidad. Se intentó evaluar la evidencia obtenida en los últimos años sobre el efecto de los antidepresivos en la rehabilitación poststroke, de forma independiente a su efecto sobre los trastornos depresivos. Publicaciones de ensayos aleatorizados comparando maprotilina vs. placebo vs. fluoxetina, placebo vs. nortriptilina vs. fluoxetina y placebo vs. fluoxetina, arrojaron datos alentadores acerca de la mayor mejora en la performance motora y en la capacidad de desarrollar las actividades de la vida diaria al utilizar nortriptilina y fluoxetina, no así maprotilina, en un tratamiento de 3 meses asociados a rehabilitación física. Un estudio retrospectivo basado con una amplia población en estudio presentó datos desalentadores donde el uso de distintos antidepresivos se asocia a aumento del tiempo de estadía de los pacientes en los centros de rehabilitación y menores grados de evolución favorable. Los mecanismos por los que los antidepresivos podrían colaborar en la rehabilitación funcional de los pacientes abarcan desde la facilitación motora, hasta los efectos antiinflamatorios, pasando por efectos neurotróficos, antiapoptóticos e inductores de mayor neuroplasticidad. No obstante, no se ha logrado obtener evidencia contundente sobre la utilidad de los mismos en la recuperación poststroke, siendo necesario realizar ensayos que abarquen poblaciones mayores y más selectas y analicen variables independientes más específicas

Advances in the treatment of stroke have enabled to reduce the mortality and morbidity of this pathology. However, they still represent the second cause of death worlwide and the first cause of impairment. The author analyzes the evidenced gathered over the past years about the effects of antidepressants on post-stroke recovery, irrespectively of their effect on depressive disorders. The literature published on randomized trials comparing maprotiline vs. placebo vs. fluoxetine, placebo vs. nortriptyline vs. fluoxetine and placebo vs. fluoxeting has provided encouraging data with regards the best improvement in motor performance and the ability to conduct daily activities when using nortriptyline and fluoxetine, although not maprotiline, in a 3-month treatment for physical rehabilitation. a retrospective study based on a wide study population provided discouraging data given that the use of the different antidepressants is associated to an increase in the hospitalization time of the patients at rehabilitation sites, as well as to lower degrees of favorable recovery. The mechanisms by which antidepressants might contribute to the functional recovery of patients range from motor facilitation to anti-inflammatory effects, including neurotrophins, anti-apoptotic drugs, and drugs inducing to a higher level of neuroplsticity. However, no convincing evidence has been obtained on the usefulness of such mechanisms for post-stroke recovery, for which trials involving wider populations, which analyze independent and more specific variables are needed

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