RESUMO
Introduction: Resistance against anti-Leishmania drugs (DR) has been studied for years, giving important insights into long-term adaptations of these parasites to drugs, through genetic modifications. However, microorganisms can also survive lethal drug exposure by entering into temporary quiescence, a phenomenon called drug tolerance (DT), which is rather unexplored in Leishmania. Methods: We studied a panel of nine Leishmania braziliensis strains highly susceptible to potassium antimonyl tartrate (PAT), exposed promastigotes to lethal PAT pressure, and compared several cellular and molecular parameters distinguishing DT from DR. Results and discussion: We demonstrated in vitro that a variable proportion of cells remained viable, showing all the criteria of DT and not of DR: i) signatures of quiescence, under drug pressure: reduced proliferation and significant decrease of rDNA transcription; ii) reversibility of the phenotype: return to low IC50 after removal of drug pressure; and iii) absence of significant genetic differences between exposed and unexposed lineages of each strain and absence of reported markers of DR. We found different levels of quiescence and DT among the different L. braziliensis strains. We provide here a new in-vitro model of drug-induced quiescence and DT in Leishmania. Research should be extended in vivo, but the current model could be further exploited to support R&D, for instance, to guide the screening of compounds to overcome the quiescence resilience of the parasite, thereby improving the therapy of leishmaniasis.
Assuntos
Leishmania braziliensis , Leishmania , Leishmaniose Cutânea , Humanos , Leishmania braziliensis/genética , Leishmaniose Cutânea/tratamento farmacológico , Leishmaniose Cutânea/parasitologiaRESUMO
INTRODUCTION: Long-term use of antiretroviral therapy (ART) for HIV infection might lead to the necessity of switching regimens. We aimed to analyze the reasons for the ART switch, the time-to-switch of ART, and its associated factors in a Colombian cohort. METHODS: We conducted a retrospective cohort in 20 HIV clinics, including participants ≥18 years old with confirmed HIV infection who underwent an ART switch from January 2017 to December 2019 with at least 6 months of follow-up. A time-to-event analysis and an exploratory Cox model were performed. RESULTS: 796 participants switched ART during the study period. The leading cause of ART switch was drug intolerance (n = 449; 56.4%) with a median time-to-switch of 12.2 months. The longest median time-to-switch was due to regimen simplification (42.4 months). People ≥50 years old (HR = 0.6; 95% CI (0.5-0.7) and CDC stage 3 at diagnosis (HR = 0.8; 95% CI (0.6-0.9) had less hazard for switching ART over time. CONCLUSIONS: In this Colombian cohort, drug intolerance was the main cause of the ART switch, and the time-to-switch is shorter than reports from other countries. In Colombia, it is crucial to apply current recommendations for ART initiation to choose regimens with a better tolerability profile.
Assuntos
Fármacos Anti-HIV , Infecções por HIV , Humanos , Adolescente , Pré-Escolar , Infecções por HIV/tratamento farmacológico , Estudos Retrospectivos , Colômbia/epidemiologia , Antirretrovirais/efeitos adversos , Contagem de Linfócito CD4 , Carga Viral , Fármacos Anti-HIV/efeitos adversosRESUMO
BACKGROUND: Benzodiazepines have low abuse potential, but patients often develop physical dependence and neurological impairments. The objective of this study was to investigate treatment cessation and use of high doses in long-term benzodiazepine users in Colombia. METHODS: Retrospective study. Patients who used benzodiazepines for at least six months (long-term) were selected from a prescription database and followed from initiation of benzodiazepine treatment for up to 30 months. We investigated treatment duration and compared patients who received normal and high (≥2 mean prescribed daily dose) doses. RESULTS: Only 1255 (6.1 %) out of 20,567 patientsprescribed benzodiazepines became long-term users; their mean age was 60.6 years (SD=20.0) and 61.7 % were women. Mean high doses were used by 42.5 % (n=534) of the sample. Age under 20 years was a protector, whereas the long half-life benzodiazepines and use of other neurological medications were predictors of high dosage. Overall, 44.8 % (n=563) of the sample was still using benzodiazepines at the end of the study period. The use of antidepressants, antipsychotics, and anticonvulsants were negatively associated with cessation of benzodiazepine treatment. CONCLUSIONS: A low proportion of patients starting benzodiazepines became long-term users. Nearly half of them used high doses and continued the medication for up to 30 months. Use of concomitant neurological drugs was associated with higher doses and less cessation.
Assuntos
Benzodiazepinas/administração & dosagem , Transtornos Relacionados ao Uso de Substâncias/diagnóstico , Transtornos Relacionados ao Uso de Substâncias/psicologia , Suspensão de Tratamento/tendências , Adolescente , Adulto , Idoso , Idoso de 80 Anos ou mais , Benzodiazepinas/efeitos adversos , Criança , Pré-Escolar , Colômbia/epidemiologia , Bases de Dados Factuais/tendências , Esquema de Medicação , Feminino , Humanos , Masculino , Pessoa de Meia-Idade , Estudos Retrospectivos , Transtornos Relacionados ao Uso de Substâncias/epidemiologia , Adulto JovemRESUMO
ABSTRACT The fixed drug eruption is a non-immediate hypersensitivity reaction to drug, characterized by recurrent erythematous or violaceous, rounded, well-defined border plaques, which always appear in the same location every time the culprit drug is administered. The usual practice is to avoid the drug involved and to use a structurally different drug. However, there are situations in which there is no safe and effective therapy. In such situations, desensitization is the only option. We describe the case of a patient who presented fixed eruption due to sulfamethoxazole-trimethoprim, who underwent successful desensitization, but required a repeat procedure twice due to relapse after inadvertent full-dose reintroduction. In non-immediate hypersensitivity reaction to drug, the indication is controversial and there is no technical standardization. Furthermore, the time at which such tolerance is lost after discontinuing the drug involved is unknown. In severe non-immediate reactions of types II and III, desensitization is contraindicated. The patient underwent desensitisation to sulfamethoxazole-trimethoprim three times − the first with recurrence of lesions and the second and third without manifestations, all concluded successfully and with no premedication.
RESUMO A erupção fixa por drogas é uma reação de hipersensibilidade a medicamento não imediata, caracterizada por placas eritematosas ou violáceas, arredondadas, recorrentes, de bordas bem definidas e que aparecem sempre na mesma localização cada vez que o medicamento culpado é administrado. A prática habitual é evitar a droga envolvida e utilizar um medicamento estruturalmente diferente. Contudo, há situações em que não há terapêutica segura e eficaz. Em tais situações, a dessensibilização é a única opção. Descrevemos o caso de um paciente que apresentou erupção fixa por drogas por sulfametoxazol-trimetoprim, tendo sido submetido à dessensibilização com sucesso, mas necessitou repetição do procedimento duas vezes, por recidiva da reação após reintrodução inadvertida em dose plena. Em reação de hipersensibilidade a medicamento não imediata, a indicação é controversa e não há padronização técnica. Além disso, não se conhece o tempo durante o qual essa tolerância é perdida após a suspensão da droga envolvida. Nas reações não imediatas graves e dos tipos II e III, a dessensibilização está contraindicada. O paciente foi submetido a dessensibilização ao sulfametoxazol-trimetoprim por três vezes − a primeira com recorrência de lesões, e a segunda e terceira sem manifestações, sendo todas concluídas com sucesso e sem uso de pré-medicação.
Assuntos
Humanos , Masculino , Idoso , Combinação Trimetoprima e Sulfametoxazol/efeitos adversos , Dessensibilização Imunológica/métodos , Toxidermias/etiologia , Toxidermias/tratamento farmacológico , Sulfametoxazol/efeitos adversos , Trimetoprima/efeitos adversos , Hipersensibilidade a Drogas/etiologia , Hipersensibilidade a Drogas/tratamento farmacológicoRESUMO
Resumen Introducción. Los fallos terapéuticos representan un problema de salud pública. Aunque existe abundante información al respecto, se requiere una revisión crítica de las definiciones existentes. Objetivo. Realizar una revisión crítica del concepto actual de fallo terapéutico, su clasificación y su importancia en farmacovigilancia. Materiales y métodos. Dos revisores independientes realizaron una búsqueda sistemática de las definiciones de fallo terapéutico existentes en la literatura y de los sistemas de clasificación descritos. Con base en esta información, se realizó un análisis crítico y la proposición de una nueva definición consensuada de fallo terapéutico. Resultados. La concepción actual de fallo terapéutico es imperfecta, pues desconoce la disminución del efecto de un medicamento en el uso real en comparación con el periodo de precomercialización, donde la estimación de la eficacia se basa en ensayos clínicos controlados. Aunque la clasificación actual es adecuada, tanto el algoritmo de Vaca-González et al. como las otras herramientas empleadas para evaluar la causalidad en farmacovigilancia dependen de la calidad del reporte. Conclusiones. Es necesario ]perfeccionar las definiciones actuales de fallo terapéutico y mejorar la calidad del reporte para sacar el máximo provecho de los sistemas de clasificación. Se propone realizar estudios clínicos pragmáticos para los medicamentos comercializados recientemente con el fin de establecer su verdadero perfil de efectividad y seguridad.
Abstract Introduction: Therapeutic failure is a public health problem. Although there is abundant theory, a critical review of existing definitions is required. Objective: To critically review the current concept of therapeutic failure, its classification and importance in pharmacovigilance. Materials and methods: Two independent reviewers conducted a systematic search of the existing definitions of treatment failure, as well as the classification systems described in the relevant literature. Based on this information, a critical analysis was carried out and a new consensual definition of therapeutic failure was proposed. Results: The current understanding of therapeutic failure is defective as it does not consider the decrease in drug effect in real life use compared to the premarketing period, where the estimate of efficacy is based on controlled clinical trials. Although the current classification is adequate, both the algorithm of Vaca-González et al. and other tools used to assess pharmacovigilance causality depend on the quality of the report. Conclusions: It is necessary to improve the current definitions of therapeutic failure, as well as the quality of the reports to take full advantage of the classification systems. Pragmatic clinical studies for newly marketed drugs are proposed in order to establish their true effectiveness and safety profile.
RESUMO
RESUMO Objetivo Ensaios clínicos mostraram que 150 mg de Nintedanibe duas vezes ao dia reduzem a progressão da doença em pacientes com Fibrose Pulmonar Idiopática (FPI), com um perfil de efeitos adversos que é controlável para a maioria dos pacientes. Antes da aprovação do Nintedanibe como tratamento para a FPI no Brasil, um Programa de Acesso Expandido (PEA) foi iniciado para fornecer acesso precoce ao tratamento e avaliar a segurança e a tolerância do Nintedanibe para este grupo de pacientes. Métodos Foram elegíveis para participar da PEA pacientes com diagnóstico de FPI nos últimos 5 anos, com capacidade vital forçada (CVF) ≥ 50% do previsto e capacidade de difusão dos pulmões para monóxido de carbono (DLco) 30%-79% do previsto. Os pacientes receberam Nintedanibe 150 mg, 2 vezes ao dia (bid). As avaliações de segurança incluíram eventos adversos que levaram à suspensão permanente do Nintedanibe e eventos adversos graves. Resultados O PEA envolveu 57 pacientes em 8 centros. A maioria dos pacientes era do sexo masculino (77,2%) e brancos (87,7%). No início do estudo, a média de idade foi de 70,7 (7,5) anos e a CVF foi de 70,7 (12,5%) do previsto. A média de exposição ao Nintedanibe foi de 14,4 (6,2) meses; a exposição máxima foi de 22,0 meses. Os eventos adversos frequentemente relatados pelo pesquisador como relacionados ao tratamento com Nintedanibe foram diarreia (45 pacientes, 78,9%) e náusea (25 pacientes, 43,9%). Os eventos adversos levaram à suspensão permanente do Nintedanibe em 16 pacientes (28,1%) que passaram por um evento adverso grave. Conclusões No PEA brasileiro, o Nintedanibe apresentou um perfil aceitável de segurança e tolerância em pacientes com FPI, condizendo com dados de ensaios clínicos.
ABSTRACT Objective Clinical trials have shown that nintedanib 150 mg twice daily (bid) reduces disease progression in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), with an adverse event profile that is manageable for most patients. Prior to the approval of nintedanib as a treatment for IPF in Brazil, an expanded access program (EAP) was initiated to provide early access to treatment and to evaluate the safety and tolerability of nintedanib in this patient population. Methods Patients with a diagnosis of IPF within the previous five years, forced vital capacity (FVC) ≥ 50% predicted and diffusing capacity of the lungs for carbon monoxide (DLco) 30% to 79% predicted were eligible to participate in the EAP. Patients received nintedanib 150 mg bid open-label. Safety assessments included adverse events leading to permanent discontinuation of nintedanib and serious adverse events. Results The EAP involved 57 patients at eight centers. Most patients were male (77.2%) and white (87.7%). At baseline, mean (SD) age was 70.7 (7.5) years and FVC was 70.7 (12.5) % predicted. Mean (SD) exposure to nintedanib was 14.4 (6.2) months; maximum exposure was 22.0 months. The most frequently reported adverse events considered by the investigator to be related to nintedanib treatment were diarrhea (45 patients, 78.9%) and nausea (25 patients, 43.9%). Adverse events led to permanent discontinuation of nintedanib in 16 patients (28.1%). Sixteen patients (28.1%) had a serious adverse event. Conclusion In the Brazilian EAP, nintedanib had an acceptable safety and tolerability profile in patients with IPF, consistent with data from clinical trials.
Assuntos
Humanos , Masculino , Feminino , Pessoa de Meia-Idade , Idoso , Fibrose Pulmonar Idiopática/tratamento farmacológico , Indóis/administração & dosagem , Aspartato Aminotransferases/análise , Fatores de Tempo , Vômito/induzido quimicamente , Algoritmos , Brasil , Capacidade Vital/efeitos dos fármacos , Reprodutibilidade dos Testes , Resultado do Tratamento , Inibidores de Proteínas Quinases/administração & dosagem , Inibidores de Proteínas Quinases/efeitos adversos , Diarreia/induzido quimicamente , Tolerância a Medicamentos , Doença Hepática Induzida por Substâncias e Drogas/etiologia , Transaminases/análise , Indóis/efeitos adversos , Náusea/induzido quimicamenteRESUMO
Background Isothiocyanates (ITCs) are natural products obtained from plants of the Brassicas family. They represent an environmentally friendly alternative for the control of phytopathogenic fungi. However, as it has been observed with synthetic fungicides, the possibility of inducing ITC-resistant strains is a major concern. It is, therefore, essential to understanding the molecular mechanisms of fungal resistance to ITCs. We analyzed a subtractive library containing 180 clones of an Alternaria alternata strain resistant to 2-propenyl ITC (2-pITC). After their sequencing, 141 expressed sequence tags (ESTs) were identified using the BlastX algorithm. The sequence assembly was carried out using CAP3 software; the functional annotation and metabolic pathways identification were performed using the Blast2GO program. Results The bioinformatics analysis revealed 124 reads with similarities to proteins involved in transcriptional control, defense and stress pathways, cell wall integrity maintenance, detoxification, organization and cytoskeleton destabilization; exocytosis, transport, DNA damage control, ribosome maintenance, and RNA processing. In addition, transcripts corresponding to enzymes as oxidoreductases, transferases, hydrolases, lyases, and ligases, were detected. Degradation pathways for styrene, aminobenzoate, and toluene were induced, as well as the biosynthesis of phenylpropanoid and several types of N-glycan. Conclusions The fungal response showed that natural compounds could induce tolerance/resistance mechanisms in organisms in the same manner as synthetic chemical products. The response of A. alternata to the toxicity of 2-pITC is a sophisticated phenomenon including the induction of signaling cascades targeting a broad set of cellular processes. Whole-transcriptome approaches are needed to elucidate completely the fungal response to 2-pITC.
Assuntos
Isotiocianatos , Farmacorresistência Fúngica , Alternaria/genética , Alternaria/metabolismo , Fungicidas Industriais , Biologia Computacional , Técnicas de Hibridização Subtrativa , Hibridização GenéticaRESUMO
JUSTIFICATIVA E OBJETIVO: A constipação intestinal é um problema crônico, frequente, que afeta a Qualidade de Vida dos indivíduos. O objetivo deste estudo foi avaliar a eficácia clínica e a tolerabilidade da composição Cassia fistula e Senna alexandrina Miller, na apresentação geleia sem açúcar, em pacientes diagnosticados com constipação intestinal funcional crônica. MÉTODOS: Estudo envolvendo 96 voluntários com diagnóstico de constipação intestinal funcional crônica, conforme Critérios de Roma III, randomizados em grupos ativo e placebo. A avaliação da eficácia primária foi realizada por meio da frequência média de evacuações, consistência média das fezes e melhora global da constipação. Foram realizadas ainda avaliações secundárias, como número de dias seguidos sem evacuação, proporção de evacuações com dor, esforço, sensação de evacuação incompleta ou bloqueio, uso de manobras manuais, sujeitos de pesquisa que aderiram às recomendações de hábitos de vida, uso de fármacos de resgate e melhora da constipação segundo avaliação do sujeito de pesquisa. RESULTADOS: A proporção de sujeitos da pesquisa que apresentou melhora global da constipação foi de 65,1% no grupo ativo e de 22,0% grupo placebo (p<0,0001). Para a maioria das avaliações secundárias de eficácia, o grupo ativo apresentou melhor desempenho quando comparado ao grupo pesquisa. De acordo com a avaliação dos sujeitos de pesquisa sobre a melhora da constipação, o grupo ativo apresentou melhor desempenho do que o grupo pesquisa. Quanto à segurança, os dois grupos apresentaram resultados similares. CONCLUSÃO: A geleia sem açúcar composta de Cassia fistula e Senna alexandrina Miller apresentou um comportamento seguro e eficaz, sendo uma alternativa para tratamento da constipação intestinal funcional crônica.
BACKGROUND AND OBJECTIVE: Intestinal constipation is a chronic and frequent problem that affects Quality of Life. The aim of this study was to evaluate the efficacy and tolerability of the composition Cassia fistula and Senna alexandrina Miller, as sugar free jelly, in patients diagnosed with chronic functional constipation. METHODS: We evaluated 96 volunteers diagnosed with functional constipation according to Rome III criteria. Volunteers were randomized into active and placebo groups. Primary efficacy endpoint was evaluated by mean frequency of bowel movements, consistency of stools and global improvement of constipation. Secondary endpoints were evaluated, such as number of days without bowel movements, proportion of bowel movements with pain, with strain, sensation of incomplete or blocked bowel movement, use of, manual maneuvers to facilitate defecation, subjects who adhered to the diet recommendation, use of rescue medication, and level of constipation improvement, according to subject evaluation. RESULTS: Global improvement of constipationwas observed in 65.1% of subjects enrolled in active group versus 22% in placebo group (p<0.0001). For most secondary efficacy evaluations, the active group performed better when compared to placebo group. According to the evaluation of the subjects on the improvement of constipation, the active group performed better than the placebo group. As for security, the two groups showed similar results. CONCLUSION: Cassia fistula and Senna alexandrina Miller sugar free jelly demonstrated to be safe and effective and it can be used as an alternative for the treatment of functional constipation.
Assuntos
Humanos , Masculino , Feminino , Adolescente , Adulto , Pessoa de Meia-Idade , Cassia , Catárticos/uso terapêutico , Constipação Intestinal/tratamento farmacológico , Tolerância a Medicamentos , Laxantes/uso terapêutico , Fitoterapia , Extrato de SennaRESUMO
Introducción. La tolerabilidad a la analgesia epidural puede comprometerse por efectos adversos derivados del opioide usado. Este estudio compara la tolerabilidad y eficacia de hidromorfona o morfina en combinación con bupivacaína, en analgesia epidural postoperatoria. Métodos. Ensayo prospectivo, aleatorizado y doble ciego en el Hospital Universitario San Vicente de Paul; 147 pacientes fueron aleatorizadosen dos grupos: 73 pacientes del grupo MB recibieron 30 mcg/ml de morfina más bupivacaína 0,1 %, y 74 pacientes del grupo HB recibieron hidromorfona 10 mcg/ml más bupivacaína 0,1 %. Resultados. El desenlace principal fue tolerabilidad, definida por la frecuencia de náusea, vómito, sedación, retención urinaria y prurito entre los grupos a las 24 horas. Se analizaron 142 pacientes: 71 en el grupo MB y 71 en el grupo HB. La frecuencia de náusea fue de 36,6 % y 31 %, (p = 0,54); vómito, 19,7 % y 25,4 % (p = 0,42); sedación 15,5 % y 14,1 % (p = 0,81); retención urinaria 11,3 % y 7 % (p = 0,38); y prurito 43,7 % y 31 % (p = 0,11) para los grupos MB y HB, respectivamente. Cinco pacientes fueron retirados del estudio debido a migración o desconexión del catéter. No se hallaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos. La escala verbal numérica (EVN) de dolor dinámico a las 24 horas fue de 3,42 (+/- 2,8) y 2,82 (+/- 2,5) para los grupos MB y HB, respectivamente (p = 0,16). Conclusión. La escogencia entre morfina 30 mcg/ml o hidromorfona 10 mcg/ml no influye en la tolerabilidad o eficacia de esta técnica.
Introduction. The acceptance (tolerability) of epidural analgesia can be compromised by the side effects of opioids. This study compares theside effects and efficacy of hydromorphone or morphine combined with bupivacaine in postoperativeepidural analgesia. Methods. Double-blind prospective randomizedcontrolled trial at Hospital Universitario San Vicente de Paul; 147 patients were randomized in two groups: 73 patients of the MB Group received 30 μg per ml of morphine with bupivacaine 0.1 % and 74 patients of the HB group received10 μg per ml of hydromorphone with bupivacaine 0.1 %. Results. The main outcome was the tolerability defined by the frequency of nausea and vomitingsedation urinary retention and pruritus between the groups at 24 hours. 142 patients were analyzed: 71 in group MB and 71 in group HB. The incidence of nausea was 36.6 % and 31 % (p = 0.54); vomiting 19.7 % and 25.4 % (p = 0.42); sedation 15.5 % and 14.1 % (p = 0.81); urinary retention 11.3 % and 7 % (p = 0.38); and pruritus 43.7 % and 31 % (p = 0.11) for groups MB and HB respectively. Five patients were excluded either because of catheter migration or disconnection. No statistically significant differences werefound between the groups. The verbal numerical scale (VNS) of dynamic pain at 24 hours was 3.42 (+/- 2.8) y 2.82 (+/- 2.5) for groups MB and HBrespectively (p = 0.16) Conclusions. The choice between 30 μg per ml of morphine or 10 mcg per ml of hydromorphone does not influence the incidence of side effects or the efficacy of this technique.
Assuntos
Humanos , Masculino , Feminino , Adulto Jovem , Pessoa de Meia-Idade , Analgesia , Analgésicos Opioides , Sistema Nervoso Central , Dor Pós-Operatória , Analgesia Epidural , Anestesia Epidural , Tolerância a Medicamentos , Sistema NervosoRESUMO
Reações adversas a drogas são eventos comuns na pratica clínica. As reações de hipersensibilidade representam aproximadamente de 25 a 30% das reações a medicamentos. A pele é o órgão mais frequetemente acometido sendo comuns erupção morbiliformes e urticária. Dermatites graves como TEN, SJT e DRESS também são associadas a medicamentos, porém tem menor incidência. O risco dessas reações e a crescente disponibilidade de novas drogas mantém o tema atual e determinam a necessidade de atualização constante. Na parte I deste Guia sobre Hipersensibilidade a Medicamentos os autores abordam os principais mecanismos e classificação das reações a drogas, avaliação diagnóstica e manejo terapêutico.
Adverse drug reactions are common conditions in clinicai practice. Hypersensitivity reactions represents 25 to 30% of total drug reactions. The skin is the most frequently affected organ and are common morbiliform and urticarial eruptions. Severe dermatitis as NET, SJS and DRESS also are associated to drug reactions but have less incidence. The risk which these reactions presents and current availability of new medications maintain the subject importance and determine needs of permanent update. In Part I of the Guide of Drug Hypersensitivity the authors explain the major mechanisms and classifycation of drug reactions, diagnosis evaluation and therapeutic management.
Assuntos
Humanos , Dermatite , Toxidermias , Hipersensibilidade a Drogas , Tolerância a Medicamentos , Exantema , Preparações Farmacêuticas/efeitos adversos , Métodos , Técnicas e Procedimentos DiagnósticosRESUMO
OBJECTIVE: The objective of the present study was to investigate the effect of epipregnanolone on the influence of neurosteroids on the development of rapid tolerance to the motor impairing and hypothermic effects of ethanol. METHOD: Experiment 1: on Day 1 groups of mice were pretreated with saline or with epipregnanolone. After 30 min each group was further divided in subgroups that received ethanol or saline. Thirty, 60 and 90 min after the injections the animals were tested on the rota-rod or the body temperature was measured. On Day 2 all groups received ethanol and a similar procedure was followed to evaluate rapid tolerance. Experiment 2 and 3: On Day 1 groups of mice were treated with epipregnanolone and after 15 min each group was divided into three groups in order to receive pregnenolone sulfate, dehydroepiandrosterone sulfate or saline. Thirty minutes later, each group was further divided into two subgroups in order to receive ethanol or saline, respectively, and 30, 60 and 90 min later the animals were tested as in the experiment 1. On Day 2 all groups received ethanol and a similar procedure was followed to evaluate rapid tolerance. RESULTS: Pretreatment with epipregnanolone (0.10-0.30 mg/kg) significantly blocked the development of tolerance to the motor impairing and hypothermic effects induced by ethanol in mice. Considering tolerance to ethanol-induced motor impairment, epipregnanolone (0.15 mg/kg) reversed the stimulatory action of dehydroepiandrosterone sulfate (0.15 mg/kg), but did not affect the actions of pregnenolone sulfate (0.08 mg/kg). Moreover, epipregnanolone prevented the inhibitory action of allotetrahydrodeoxycorticosterone (0.10 mg/kg). In relation to ethanol-induced hypothermia, the results showed that pretreatment with epipregnanolone (0.30 mg/kg) significantly prevented the stimulatory action of dehydroepiandrosterone sulfate and pregnenolone sulfate, as well as the inhibitory action of...
OBJETIVO: O objetivo do presente estudo foi o de investigar o efeito da epipregnanolona sobre a influência de neuroesteróides no desenvolvimento da tolerância rápida aos efeitos de incoordenação motora e hipotermia induzidos pelo etanol. MÉTODO: Experimento 1: no Dia 1, grupos de camundongos foram pré-tratados com salina ou com epipregnanolona. Após 30 min, cada grupo foi subdividido recebendo etanol ou salina. Aos 30, 60 e 90 min após as injeções, os animais foram testados no rota-rod ou a temperatura corporal foi avaliada. No Dia 2, todos os grupos receberam etanol e um procedimento similar foi seguido para avaliar a tolerância rápida. O pré-tratamento com a epipregnanolona (0,10-0,30 mg/kg) bloqueou significantemente o desenvolvimento da tolerância aos efeitos de incoordenação motora e hipotermia induzidos pelo etanol em camundongos. Experimento 2 e 3: no Dia 1, grupos de animais foram tratados com epipregnanolona e, após 15 min, cada grupo foi dividido em três grupos para receber sulfato de pregnanolona, sulfato de dehidroepiandrosterona ou salina. Após 30 min, cada grupo foi dividido em dois subgrupos para receber etanol ou salina, respectivamente, e após 30, 60 e 90 min os animais foram testados como no experimento 1. No Dia 2, todos os grupos receberam etanol e 30 min após foram testados como mencionado no experimento 1. RESULTADOS: Considerando a tolerância ao prejuízo motor induzido pelo etanol, a epipregnanolona (0,15 mg/kg) bloqueou a ação estimulatória do sulfato de dehidroepiandrosterona (0,15 mg/kg), mas não afetou a ação do sulfato de pregnanolona (0,08 mg/kg). Entretanto, a epipregnanolona bloqueou a ação inibitória da alotetrahidrodeoxicorticosterona (0,10 mg/kg). Em relação à hipotermia induzida pelo etanol, os resultados demonstraram que o pré-tratamento com epipregnanolona (0,30 mg/kg) bloqueou significantemente a ação estimulatória do sulfato de dehidroepiandrosterona e do sulfato de pregnanolona, bem como a ação...