Assuntos
DNA (Citosina-5-)-Metiltransferases , Decitabina/farmacologia , Leucemia Mieloide Aguda , Síndromes Mielodisplásicas , Proteínas de Neoplasias , Animais , DNA (Citosina-5-)-Metiltransferases/genética , DNA (Citosina-5-)-Metiltransferases/metabolismo , DNA Metiltransferase 3A , Leucemia Mieloide Aguda/enzimologia , Leucemia Mieloide Aguda/genética , Leucemia Mieloide Aguda/patologia , Camundongos , Camundongos Transgênicos , Síndromes Mielodisplásicas/tratamento farmacológico , Síndromes Mielodisplásicas/enzimologia , Síndromes Mielodisplásicas/genética , Síndromes Mielodisplásicas/patologia , Proteínas de Neoplasias/genética , Proteínas de Neoplasias/metabolismoRESUMO
BACKGROUND: Hematological malignancies are a heterogeneous group of tumors with increased proliferative and auto-replicative capacity. Despite treatment advances, post-treatment quality of life remains highly affected. Studies addressing the molecular mechanisms of these diseases are critical for the development of effective, rapid and selective therapies, since few therapeutic strategies succeed in being effective without triggering high-grade toxicities or debilitating late effects. Our aim of this study was to verify changes in the expression of genes involved in the malignant phenotype of hematological malignancies, by treating human cell lines in vitro with classic chemotherapeutic agents and the demethylating agent, decitabine. METHODS: KASUMI-1 and K-562 human myeloid leukemia cell lines were plated at a density of 3 × 104 cells/well and treated with increasing concentrations of different chemotherapeutic agents commonly used in the clinical setting. After 24 and 48 h of treatment, cell viability was tested, and RNA was extracted. Complementary DNA (cDNA) was synthesized and quantitative real-time polymerase chain reaction (qPCR) was performed to evaluate the gene expression of IDH2, TET2 and KDM2B. RESULTS: A modulation in gene expression was observed before and after treatment with classic chemotherapeutic agents. It was possible to demonstrate a difference in gene expression when cells were treated with chemotherapeutic agents or decitabine alone when compared to chemotherapeutic agents in association with decitabine. CONCLUSIONS: The genes tested, and the modulation of their expression during in vitro treatments suggest that IDH2, TET2, and KDM2B should be further investigated as potential biomarkers for ongoing treatment response and follow-up for patients diagnosed with hematological malignancies of the myeloid lineage.
RESUMO
Methylation of CpG islands in promoter gene regions is frequently observed in lymphomas. DNA methylation is established by DNA methyltransferases (DNMTs). DNMT1 maintains methylation patterns, while DNMT3A and DNMT3B are critical for de novo DNA methylation. Little is known about the expression of DNMTs in lymphomas. DNMT3A and 3B genes can be regulated post-transcriptionally by miR-29 family. Here, we demonstrated for the first time the overexpression of DNMT1 and DNMT3B in Burkitt lymphoma (BL) tumor samples (69% and 86%, respectively). Specifically, the treatment of two BL cell lines with the DNMT inhibitor 5-aza-dC decreased DNMT1 and DNMT3B protein levels and inhibited cell growth. Additionally, miR-29a, miR-29b and miR-29c levels were significantly decreased in the BL tumor samples. Besides, the ectopic expression of miR-29a, miR-29b and miR-29c reduced the DNMT3B expression and miR-29a and miR-29b lead to increase of p16(INK4a) mRNA expression. Altogether, our data suggest that deregulation of DNMT1, DNMT3B and miR29 may be involved in BL pathogenesis.
Assuntos
Linfoma de Burkitt/genética , DNA (Citosina-5-)-Metiltransferases/biossíntese , MicroRNAs/biossíntese , Adolescente , Azacitidina/análogos & derivados , Azacitidina/farmacologia , Linfoma de Burkitt/patologia , Linhagem Celular Tumoral , Criança , Pré-Escolar , Inibidor p16 de Quinase Dependente de Ciclina/biossíntese , Inibidor p16 de Quinase Dependente de Ciclina/genética , Citidina Trifosfato/análogos & derivados , Citidina Trifosfato/farmacologia , DNA (Citosina-5-)-Metiltransferase 1 , DNA (Citosina-5-)-Metiltransferases/antagonistas & inibidores , Metilação de DNA , Feminino , Regulação Neoplásica da Expressão Gênica , Humanos , Masculino , Regiões Promotoras Genéticas , RNA Mensageiro/biossíntese , DNA Metiltransferase 3BRESUMO
Síndrome mielodisplásica é uma doença clonal da célula-tronco hematopoética, caracterizada por uma hematopoiese ineficaz, displasias e citopenias no sangue periférico. O tratamento atualmente realizado tem como base a transfusão de concentrado de hemácias e plaquetas, sempre que necessário. A decitabina (5-aza-2´deoxycitidine) é um agente hipometilante desenvolvido em 1964 e tem demonstrado resposta em pacientes com SMD. Esta droga é um análogo do nucleosídeo citosina que, uma vez incorporado ao DNA, inibe a metilação do DNA. Como resultado, ocorre silenciamento gênico, incluindo genes supressores de tumorais que podem ser re-ativados e expressos. Esta droga tem sido usada para tratar pacientes com SMD dos subgrupos intermediário 1, intermediário 2 e alto risco do Sistema de Escores Prognósticos Internacional - IPSS, com 30%(1) de taxa de resposta global. O objetivo deste trabalho é rever as indicações e como usar decitabina em pacientes com SMD.
RESUMO
O azanucleosídeo decitabina é aprovado para tratamento de pacientes com síndrome mielodisplásica de alto risco. Decitabina é droga relativamente bem tolerada quando comparada a esquemas de quimioterapia intensiva empregados em neoplasias mieloides, porém apresenta uma série de efeitos adversos, no qual se destaca a mielossupressão. A mielossupressão com decitabina depende do esquema posológico utilizado e tende a ser mais intensa nos primeiros ciclos de tratamento. Outros efeitos adversos de importância incluem mucosite, diarreia e hepatotoxicidade. Um conhecimento aprofundado sobre a toxicidade da decitabina e as melhores estratégias para seu manejo são necessários para se maximizar o benefício obtido com essa droga no tratamento da síndrome mielodisplásica.