RESUMO
Las N-terminal acetiltransferasas (NaT) son fundamentales en el desarrollo, funcionamiento y vida media celular, acetilando gran parte del proteoma humano. Entre las ocho NaT identificadas, N-terminal acetiltransferasa A (NaTA) acetila a un mayor número de sustratos, teniendo además un rol fundamental en el neurodesarrollo. Previamente, estudios han demostrado que mutaciones en la subunidad catalítica de NaTA, NAA10, se asocian con trastornos del neurodesarrollo. Sin embargo, nuevas líneas investigativas sugieren que mutaciones de la subunidad auxiliar, NAA15, también tendrían un rol importante en el desarrollo de estos trastornos. Esta revisión se realiza con el objetivo de recopilar evidencia sobre variantes de NAA15 relacionadas con Discapacidad Intelectual (DI) y Trastorno de Espectro Autista (TEA). Se consultaron fuentes actualizadas sobre acetilación N-terminal, NaT, DI y TEA y mutaciones reportadas de NAA15 y sus expresiones fenotípicas, publicadas entre 2011 y 2022. Se concluye que, aun cuando existe relación entre mutaciones de NAA15, DI y TEA, todavía es necesario esclarecer los mecanismos fisiopatológicos de estos trastornos, el rol de NaTA y el impacto de variantes de sus subunidades en las vías moleculares y el fenotipo, lo que se dificulta por razones que van desde la complejidad de estas vías hasta el elevado costo de análisis genéticos. Se sugiere continuar la investigación en esta área, para comprender las bases moleculares subyacentes a estos trastornos y el rol de las mutaciones en subunidades de NaTA, con el fin último de estudiar potenciales tratamientos que mejoren la calidad de vida de las personas con estos trastornos y sus familias.
Nt-acetyltransferases (NaT) are essential in cell development, function and half-life, catalyzing most of the human proteome. Among the eight NaTs identified, N-terminal acetyltransferase A (NaTA) acetylates a greater number of substrates, also having a fundamental role in neurodevelopment. Previously, studies have shown that mutations in the catalytic subunit of NaTA, NAA10, are associated with neurodevelopmental disorders. However, new research lines suggest that mutations of the NAA15 helper subunit also plays an important role in the development of these disorders. This review is carried out with the objective of gathering evidence on NAA15 variants related to Intellectual Disability (ID) and Autism Spectrum Disorder (ASD). Updated sources on N-terminal acetylation, N-acetyltransferases, DI and TEA and reported mutations of NAA15 and their phenotypic expressions, published between 2011 and 2022 were consulted. It is concluded that even though there is a relationship between mutations of NAA15, ID and ASD exists, it is still necessary to clarify the pathophysiological mechanisms of these disorders, the role of NaTA and the impact of variants of its subunits in the molecular pathways and in the phenotype, for reasons ranging from the complexity of these pathways to the high cost of genetic testing. It is suggested to continue research in this area, to understand the molecular bases underlying these disorders and the role of mutations in NatA subunits, with the ultimate aim of studying potential treatments that improve the quality of life of people with these disorders and their families.
Assuntos
Humanos , Acetiltransferase N-Terminal A/genética , Transtorno do Espectro Autista/genética , Deficiência Intelectual/genética , Variação Genética , Acetiltransferase N-Terminal A/metabolismo , Mutação/genéticaRESUMO
INTRODUCCION: En Argentina se reportan alrededor de 11.000 casos nuevos de tuberculosis (TB) por año. El tratamiento con drogas anti-TB produce daño hepático en una gran proporción de los pacientes, y la isoniacida (INH) es la principal inductora de hepatotoxicidad. Algunos polimorfismos de las enzimas NAT-2 y CYP2E1, involucradas en el metabolismo de INH, estarían directamente asociados con el desarrollo de hepatotoxicidad.OBJETIVO: Analizar la distribución de las variantes alélicas *4, *5, *6, *7 y *14 de NAT-2 y c1/c2 de CYP2E1 en población sana argentina y en pacientes con TB que concurren a hospitales públicos de la ciudad de Buenos Aires y estudiar su asociación con el desarrollo de la hepatotoxicidad.METODOS: Se estudiaron 152 pacientes con TB tratados con drogas anti-TB. La distribución de frecuencias alélicas y genotípicas fue determinada por PCR-RFLP, y los resultados fueron comparados entre pacientes con TB con o sin desarrollo de hepatotoxicidad, usando un análisis de regresión logística binaria.RESULTADOS: El estado acetilador lento resultó la única variable independiente en la predicción de hepatotoxicidad relacionada con las drogas anti-TB (p = 0,019; OR = 2,971).CONCLUSIONES: El presente estudio demuestra que, dada la alta prevalencia del estado acetilador lento en la población argentina y su asociación al riesgo de desarrollar hepatotoxicidad, junto con el aumento en los casos de TB y los costos que conllevan las internaciones por daño hepático asociado a drogas anti-TB, el análisis del estado acetilador previo al tratamiento anti-TB podría ser clave.
INTRODUCTION: In Argentina, about 11.000 new cases of tuberculosis (TB) are reported per year. Treatment with anti-TB drugs produces liver damage in a large proportion of patients, being isoniazid (INH) the main responsible for hepatotoxicity. Some polymorphisms of the enzymes NAT-2 and CYP2E1, which are involved in the metabolism of INH, might be directly associated with the development of hepatotoxicity.OBJECTIVE: To analyze the distribution of NAT-2 variants *4, *5, *6, *7 and *14, and CYP2E1 alleles c1 and c2 in a healthy population from Argentina and in patients with TB who attend public hospitals in Buenos Aires city, and to stude their association with the development of hepatotoxicity.METHODS: The study included 152 patients with TB treated with anti-TB drugs. The allelic and genotypic frequency distribution was determined by PCR-RFLP, and the results were compared between TB patients with or without development of hepatotoxicity using a binary logistic refression analysis.RESULTS: The slow acetylator status was the only independent variable in the prediction of hepatotoxicity associated with anti-TB drugs (p = 0.019; OR = 2.971).CONCLUSIONS: This study shows that, given the high prevalence of slow acetylator status in Argentine population and its association with the risk of hepatotoxicity, together with the increase in TB cases and the hospitalization costs due to liver damage associated with anti-TB drugas, the analysis of acetylator status before anti-TB treatment could be fundamental.
Assuntos
Antituberculosos , Arilamina N-Acetiltransferase , Doença Hepática Induzida por Substâncias e Drogas , Isoniazida , Tuberculose , Argentina , Saúde PúblicaRESUMO
INTRODUCCION: En Argentina se reportan alrededor de 11.000 casos nuevos de tuberculosis (TB) por año. El tratamiento con drogas anti-TB produce daño hepático en una gran proporción de los pacientes, y la isoniacida (INH) es la principal inductora de hepatotoxicidad. Algunos polimorfismos de las enzimas NAT-2 y CYP2E1, involucradas en el metabolismo de INH, estarían directamente asociados con el desarrollo de hepatotoxicidad.OBJETIVO: Analizar la distribución de las variantes alélicas *4, *5, *6, *7 y *14 de NAT-2 y c1/c2 de CYP2E1 en población sana argentina y en pacientes con TB que concurren a hospitales públicos de la ciudad de Buenos Aires y estudiar su asociación con el desarrollo de la hepatotoxicidad.METODOS: Se estudiaron 152 pacientes con TB tratados con drogas anti-TB. La distribución de frecuencias alélicas y genotípicas fue determinada por PCR-RFLP, y los resultados fueron comparados entre pacientes con TB con o sin desarrollo de hepatotoxicidad, usando un análisis de regresión logística binaria.RESULTADOS: El estado acetilador lento resultó la única variable independiente en la predicción de hepatotoxicidad relacionada con las drogas anti-TB (p = 0,019; OR = 2,971).CONCLUSIONES: El presente estudio demuestra que, dada la alta prevalencia del estado acetilador lento en la población argentina y su asociación al riesgo de desarrollar hepatotoxicidad, junto con el aumento en los casos de TB y los costos que conllevan las internaciones por daño hepático asociado a drogas anti-TB, el análisis del estado acetilador previo al tratamiento anti-TB podría ser clave.
INTRODUCTION: In Argentina, about 11.000 new cases of tuberculosis (TB) are reported per year. Treatment with anti-TB drugs produces liver damage in a large proportion of patients, being isoniazid (INH) the main responsible for hepatotoxicity. Some polymorphisms of the enzymes NAT-2 and CYP2E1, which are involved in the metabolism of INH, might be directly associated with the development of hepatotoxicity.OBJECTIVE: To analyze the distribution of NAT-2 variants *4, *5, *6, *7 and *14, and CYP2E1 alleles c1 and c2 in a healthy population from Argentina and in patients with TB who attend public hospitals in Buenos Aires city, and to stude their association with the development of hepatotoxicity.METHODS: The study included 152 patients with TB treated with anti-TB drugs. The allelic and genotypic frequency distribution was determined by PCR-RFLP, and the results were compared between TB patients with or without development of hepatotoxicity using a binary logistic refression analysis.RESULTS: The slow acetylator status was the only independent variable in the prediction of hepatotoxicity associated with anti-TB drugs (p = 0.019; OR = 2.971).CONCLUSIONS: This study shows that, given the high prevalence of slow acetylator status in Argentine population and its association with the risk of hepatotoxicity, together with the increase in TB cases and the hospitalization costs due to liver damage associated with anti-TB drugas, the analysis of acetylator status before anti-TB treatment could be fundamental.
Assuntos
Tuberculose , Antituberculosos , Citocromo P-450 CYP2E1 , Arilamina N-Acetiltransferase , Isoniazida , Doença Hepática Induzida por Substâncias e Drogas , Saúde Pública , ArgentinaRESUMO
Unas 25 millones de personas padecen enfermedad de Alzheimer en el mundo, y probablemente en los práximos 20 años, se registrarán unos 70 millones de nuevos casos. Caracterizaada por una pérdida progresiva de la memoria, el déficit de la capacidad cognitiva es proporcional a la densidad de placas seniles, a la acumulación de la proteína beta amiloide, degeneraciones neuríticas y ovillos neurofibrilares, particularmente en el hipocampo y en la corteza cerebral. Este cuadro histopatológico se asocia a otro neuroquímico, caracterizado por una disminución de las enzimas colina acetiltransferasa y acetilcolinesterasa, y una menor densidad de los receptores colinérgicos muscarínicos y nicotínicos. Ello ha generado la teoría colinérgica del Alzheimer, que ha dado lugar a una aproximación racional al tratamiento de la enfermedad. Hoy disponemos de 3 anticolinesterásicos, galantamina, donepecilo y rivastigmina aprobados por FDA, que se recomiendan en EA leves y moderadas y de un antagonista no competitovo de los receptores NMDA memantina EA. El beneficio es modesto en relación a lo cogitivo y conductual. Se incluyen estudios sobre recomendaciones, farmacología, farmacognética, eficacia, tolerancia, características de los pacientes respondedores a los diferentes anticolinesterásicos, sus reemplazos el uso de comprimidos, parches, beneficiios, efectos adversos y de las nuevas terapéuticas que están en desarrollo como estanercept, NP12, resveratrol PBT2 y vacuna nasal, entre otras...
About 25 millions of individuals in the world suffer from Alzheimer's disease. The next 20 years shall probably register 70 millions of new cases. Characterized by a progressive loss of memory, cognitive deficit is proportional to the density of senile plaques, accumulation of beta amyloid, neuritic degeneration and neurofibrillary tangles, particularly in the hippocampus and cerebral cortex. This histopathological condition is associated with another neurochemical, chracterized by a decrease in choline acetyltransferase and acetylcholinesterase enzymes, and a lower density of muscrinic and nicotinic cholinergic receptors. This results in the cholinergic theory of Alzheimer's, which has led to a rational approach to treatment of disease. Today we have 3 anticholinesterase Galantamine, Donepzil and Rivastigmine approved by FDA recommended in mild to moderate AD and an uncompetitive antagonist of NMDA receptors Memantine is recommended in mild Alzheimer's disease for people who can not take ACE inhibitors, and severe AD The benefit is modest in realtion to the cognitive and behavioral. Studies are included on therapeutic recommendations, pharmacology, pharmacogenetic, efficiency, tolerance, characteristics of responders to different anticholinesterases, their relacements, the use of pills, patches, benefits, side effects and new therapeutic under development as Etanercept, NP12, PBT 2, Resveratrol, Nasal Vaccine, among others...