RESUMO
INTRODUCTION: Rare genetic functional variants can contribute to 30-40% of functional variability in genes relevant to drug action. Therefore, we investigated the role of rare functional variants in antidepressant response. METHOD: Mexican-American individuals meeting the Diagnostic and Statistical Manual-IV criteria for major depressive disorder (MDD) participated in a prospective randomized, double-blind study with desipramine or fluoxetine. The rare variant analysis was performed using whole-exome genotyping data. Network and pathway analyses were carried out with the list of significant genes. RESULTS: The Kernel-Based Adaptive Cluster method identified functional rare variants in 35 genes significantly associated with treatment remission (False discovery rate, FDR <0.01). Pathway analysis of these genes supports the involvement of the following gene ontology processes: olfactory/sensory transduction, regulation of response to cytokine stimulus, and meiotic cell cycleprocess. LIMITATIONS: Our study did not have a placebo arm. We were not able to use antidepressant blood level as a covariate. Our study is based on a small sample size of only 65 Mexican-American individuals. Further studies using larger cohorts are warranted. CONCLUSION: Our data identified several rare functional variants in antidepressant drug response in MDD patients. These have the potential to serve as genetic markers for predicting drug response. TRIAL REGISTRATION: ClinicalTrials.gov NCT00265291.
Assuntos
Transtorno Depressivo Maior , Antidepressivos/uso terapêutico , Transtorno Depressivo Maior/tratamento farmacológico , Transtorno Depressivo Maior/genética , Método Duplo-Cego , Humanos , Americanos Mexicanos/genética , Farmacogenética , Estudos Prospectivos , Resultado do TratamentoRESUMO
OBJECTIVE: The authors compared the effectiveness of fluoxetine and desipramine treatment in a prospective double-blind pharmacogenetics study in first-generation Mexican Americans and examined the role of whole-exome functional gene variations in the patients' antidepressant response. METHOD: A total of 232 Mexican Americans who met DSM-IV criteria for major depressive disorder were randomly assigned to receive 8 weeks of double-blind treatment with desipramine (50-200 mg/day) or fluoxetine (10-40 mg/day) after a 1-week placebo lead-in period. Outcome measures included the Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D), the Hamilton Anxiety Rating Scale, and the Beck Depression Inventory. At week 8, whole-exome genotyping data were obtained for 36 participants who remitted and 29 who did not respond to treatment. RESULTS: Compared with desipramine treatment, fluoxetine treatment was associated with a greater reduction in HAM-D score, higher response and remission rates, shorter time to response and remission, and lower incidences of anticholinergic and cardiovascular side effects. Pharmacogenetics analysis showed that exm-rs1321744 achieved exome-wide significance for treatment remission. This variant is located in a brain methylated DNA immunoprecipitation sequencing site, which suggests that it may be involved in epigenetic regulation of neuronal gene expression. This and two other common gene variants provided a highly accurate cross-validated predictive model for treatment remission of major depression (receiver operating characteristic integral=0.95). CONCLUSIONS: Compared with desipramine, fluoxetine treatment showed a more rapid reduction of HAM-D score and a lower incidence of side effects in a population comprising primarily first-generation Mexican Americans with major depression. This study's pharmacogenetics approach strongly implicates the role of functional variants in antidepressant treatment response.
Assuntos
Antidepressivos/uso terapêutico , Fator Neurotrófico Derivado do Encéfalo/genética , Transtorno Depressivo Maior/tratamento farmacológico , Desipramina/uso terapêutico , Fluoxetina/uso terapêutico , Americanos Mexicanos , Polimorfismo de Nucleotídeo Único , Inibidores da Captação Adrenérgica/uso terapêutico , Adulto , Idoso , Antidepressivos/administração & dosagem , Antidepressivos/efeitos adversos , Antidepressivos de Segunda Geração/uso terapêutico , Antidepressivos Tricíclicos/uso terapêutico , Transtorno Depressivo Maior/diagnóstico , Transtorno Depressivo Maior/psicologia , Desipramina/administração & dosagem , Desipramina/efeitos adversos , Método Duplo-Cego , Esquema de Medicação , Epigênese Genética , Feminino , Fluoxetina/administração & dosagem , Fluoxetina/efeitos adversos , Estudo de Associação Genômica Ampla , Genótipo , Humanos , Masculino , Pessoa de Meia-Idade , Farmacogenética , Valor Preditivo dos Testes , Estudos Prospectivos , Escalas de Graduação Psiquiátrica , Projetos de Pesquisa , Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina/uso terapêutico , Resultado do TratamentoRESUMO
Leptin, the adipokine produced mainly by the white adipose tissue, plays important roles not only in the regulation of food intake, but also in controlling immunity and inflammation. It has been widely demonstrated that the absence of leptin leads to immune defects in animal and human models, ultimately increasing mortality. Leptin also regulates inflammation by means of actions on its receptor, that is widely spread across different immune cell populations. The molecular mechanisms by which leptin determines its biological actions have also been recently elucidated, and three intracellular pathways have been implicated in leptin actions: JAK-STAT, PI3K, and ERK 1/2. These pathways are closely regulated by intracellular proteins that decrease leptin biological activity. In this review, we discuss the molecular mechanisms by which leptin regulates immunity and inflammation, and associate those mechanisms with chronic inflammatory disorders. Arq Bras Endocrinol Metab. 2012;56(9):597-607.
A leptina, uma adipocina produzida principalmente pelo tecido adiposo branco, tem um papel importante não somente na regulação da ingestão alimentar, mas também no controle da imunidade e da inflamação. Já foi amplamente demonstrado que a ausência de leptina causa deficiências imunológicas em modelos animais e em humanos, levando ao aumento da mortalidade. A leptina também regula a inflamação por meio da ação em seu receptor, amplamente distribuído em diversos tipos de células do sistema imunológico. Os mecanismos moleculares pelos quais a leptina determina suas ações biológicas foram recentemente elucidados, e três cascatas intracelulares são ativadas pela leptina: JAK-STAT, PI3K e ERK 1/2. Essas cascatas são reguladas por proteínas intracelulares, reduzindo as ações da leptina. Nesta revisão, são discutidos os mecanismos moleculares pelos quais a leptina regula a imunidade e a inflamação, associando-os a enfermidades inflamatórias crônicas. Arq Bras Endocrinol Metab. 2012;56(9):597-607.
Assuntos
Animais , Humanos , Inflamação/imunologia , Leptina/imunologia , Imunidade Adaptativa/fisiologia , Doença Crônica , Citocinas/fisiologia , Modelos Animais de Doenças , Fatores Imunológicos/fisiologia , Mediadores da Inflamação/fisiologia , Inflamação/metabolismo , Leptina/fisiologia , Receptores para Leptina/fisiologiaRESUMO
Leptin, the adipokine produced mainly by the white adipose tissue, plays important roles not only in the regulation of food intake, but also in controlling immunity and inflammation. It has been widely demonstrated that the absence of leptin leads to immune defects in animal and human models, ultimately increasing mortality. Leptin also regulates inflammation by means of actions on its receptor, that is widely spread across different immune cell populations. The molecular mechanisms by which leptin determines its biological actions have also been recently elucidated, and three intracellular pathways have been implicated in leptin actions: JAK-STAT, PI3K, and ERK 1/2. These pathways are closely regulated by intracellular proteins that decrease leptin biological activity. In this review, we discuss the molecular mechanisms by which leptin regulates immunity and inflammation, and associate those mechanisms with chronic inflammatory disorders.
Assuntos
Inflamação/imunologia , Leptina/imunologia , Imunidade Adaptativa/fisiologia , Animais , Doença Crônica , Citocinas/fisiologia , Modelos Animais de Doenças , Humanos , Fatores Imunológicos/fisiologia , Inflamação/metabolismo , Mediadores da Inflamação/fisiologia , Leptina/fisiologia , Receptores para Leptina/fisiologiaRESUMO
To describe our 10-year experience in treating leptin-deficient humans. Three adults and one boy presented with childhood-onset morbid obesity, hypogonadism and family history of obesity and early death. Serum leptin was inappropriately low. A recessive C105T leptin gene mutation was identified. Metabolic and endocrine assessments were conducted, before and while on and off leptin. The adults' body mass index decreased from 51.2 ± 2.5 to 29.5 ± 2.8 kg/m². Serum lipids normalized, insulin resistance decreased, and one of the initially diabetic females became normoglycemic. Hypogonadotropic hypogonadism was reversed, and other changes were observed in the adrenal, sympathetic, somatotropic and thyroid functions. Leptin replacement therapy reverses endocrine and metabolic alterations associated with leptin deficiency. Some of these results may be extrapolated to other diseases.
Descrever nossa experiência de 10 anos tratando pacientes deficientes em leptina. Três adultos e um menino apresentaram obesidade mórbida com início na infância, hipogonadismo e história familiar de obesidade e morte precoce. A leptina sérica era inapropriadamente baixa. A mutação recessiva C105T no gene da leptina foi identificada. Avaliações metabólicas e endócrinas foram realizadas antes e durante o tratamento. O índice de massa corporal dos adultos baixou de 51,2 ± 2,5 para 29,5 ± 2,8 kg/m². Houve normalização dos lipídios séricos, a resistência insulínica diminuiu e a paciente que era diabética se tornou normoglicêmica. O hipogonadismo hipogonadotrópico foi revertido e outras alterações foram observadas nas funções adrenal, simpática, somatotrópica e tireoidiana. A reposição de leptina reverte as alterações endócrinas e metabólicas associadas com a deficiência de leptina. Alguns desses resultados podem ser extrapolados para outras doenças.
Assuntos
Adulto , Criança , Feminino , Humanos , Masculino , Adulto Jovem , Terapia de Reposição Hormonal/efeitos adversos , Leptina/deficiência , Leptina/uso terapêutico , Fenótipo , Índice de Massa Corporal , Metabolismo Energético/efeitos dos fármacos , Hipogonadismo/metabolismo , Leptina/genética , Metabolismo dos Lipídeos/efeitos dos fármacosRESUMO
OBJECTIVE: To describe the pathophysiological basis linking cardiovascular disease (CVD) and depression; to discuss the causal relationship between them, and to review the effects of antidepressant treatment on cardiovascular disease. METHOD: A review of the literature based on the PubMed database. DISCUSSION: Depression and cardiovascular disease are both highly prevalent. Several studies have shown that the two are closely related. They share common pathophysiological etiologies or co-morbidities, such as alterations in the hypothalamic-pituitary axis, cardiac rhythm disturbances, and hemorheologic, inflammatory and serotoninergic changes. Furthermore, antidepressant treatment is associated with worse cardiac outcomes (in case of tricyclics), which are not observed with selective serotonin reuptake inhibitors. CONCLUSION: Although there is a strong association between depression and cardiovascular disease, it is still unclear whether depression is actually a causal factor for CVD, or is a mere consequence, or whether both conditions share a common pathophysiological etiology. Nevertheless, both conditions must be treated concomitantly. Drugs other than tricyclics must be used, when needed, to treat the underlying depression and not as mere prophylactic of cardiac outcomes.
Assuntos
Doenças Cardiovasculares/fisiopatologia , Transtorno Depressivo/fisiopatologia , Antidepressivos/uso terapêutico , Doenças Cardiovasculares/complicações , Doenças Cardiovasculares/psicologia , Ensaios Clínicos como Assunto , Transtorno Depressivo/complicações , Transtorno Depressivo/tratamento farmacológico , Humanos , Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina/uso terapêuticoRESUMO
OBJECTIVE: To describe the pathophysiological basis linking cardiovascular disease (CVD) and depression; to discuss the causal relationship between them, and to review the effects of antidepressant treatment on cardiovascular disease. METHOD: A review of the literature based on the PubMed database. DISCUSSION: Depression and cardiovascular disease are both highly prevalent. Several studies have shown that the two are closely related. They share common pathophysiological etiologies or co-morbidities, such as alterations in the hypothalamic-pituitary axis, cardiac rhythm disturbances, and hemorheologic, inflammatory and serotoninergic changes. Furthermore, antidepressant treatment is associated with worse cardiac outcomes (in case of tricyclics), which are not observed with selective serotonin reuptake inhibitors. CONCLUSION: Although there is a strong association between depression and cardiovascular disease, it is still unclear whether depression is actually a causal factor for CVD, or is a mere consequence, or whether both conditions share a common pathophysiological etiology. Nevertheless, both conditions must be treated concomitantly. Drugs other than tricyclics must be used, when needed, to treat the underlying depression and not as mere prophylactic of cardiac outcomes.
OBJETIVO: Descrever as bases fisiopatológicas que servem de elo entre doenças cardiovasculares e depressão; discutir as relações de causalidade dentre tais entidades e os efeitos do tratamento com antidepressivos sobre doenças cardiovasculares. MÉTODO: Uma revisão da literatura baseada no banco de dados PubMed. DISCUSSÃO: A depressão e doenças cardiovasculares são duas doenças altamente prevalentes. Vários estudos mostraram que ambas as doenças são intimamente ligadas. Elas apresentam etiologias ou comorbidades em comum, tais como alterações no eixo hipotalâmico-pituitário, distúrbios de ritmo cardíaco e alterações hemorreológicas, inflamatórias e serotoninérgicas. Além disso, o tratamento com antidepressivos está associado com pior prognóstico cardíaco (no caso de tricíclicos), o que não é observado com inibidores seletivos da recaptação da serotonina. CONCLUSÃO: Apesar de haver uma forte associação entre depressão e doenças cardiovasculares, é ainda incerto se a depressão é na verdade o fator causal para doenças cardiovasculares, uma mera consequência, ou se ambas as condições dividem uma etiologia fisiopatológica em comum. De qualquer maneira, ambas as doenças devem ser tratadas concomitantemente. Para evitar comprometimento cardíaco, drogas não-tricíclicas devem ser usadas, quando necessário, para o tratamento da depressão e não como meros profiláticos de eventos cardíacos.
Assuntos
Humanos , Doenças Cardiovasculares/fisiopatologia , Transtorno Depressivo/fisiopatologia , Antidepressivos/uso terapêutico , Doenças Cardiovasculares/complicações , Doenças Cardiovasculares/psicologia , Ensaios Clínicos como Assunto , Transtorno Depressivo/complicações , Transtorno Depressivo/tratamento farmacológico , Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina/uso terapêuticoRESUMO
To describe our 10-year experience in treating leptin-deficient humans. Three adults and one boy presented with childhood-onset morbid obesity, hypogonadism and family history of obesity and early death. Serum leptin was inappropriately low. A recessive C105T leptin gene mutation was identified. Metabolic and endocrine assessments were conducted, before and while on and off leptin. The adults' body mass index decreased from 51.2 ± 2.5 to 29.5 ± 2.8 kg/m(2). Serum lipids normalized, insulin resistance decreased, and one of the initially diabetic females became normoglycemic. Hypogonadotropic hypogonadism was reversed, and other changes were observed in the adrenal, sympathetic, somatotropic and thyroid functions. Leptin replacement therapy reverses endocrine and metabolic alterations associated with leptin deficiency. Some of these results may be extrapolated to other diseases.
Assuntos
Terapia de Reposição Hormonal/efeitos adversos , Leptina/deficiência , Leptina/uso terapêutico , Fenótipo , Adulto , Índice de Massa Corporal , Criança , Metabolismo Energético/efeitos dos fármacos , Feminino , Humanos , Hipogonadismo/metabolismo , Leptina/genética , Metabolismo dos Lipídeos/efeitos dos fármacos , Masculino , Adulto JovemRESUMO
The hypothesis that brain-derived neurotrophic factor (BDNF) is involved in the pathogenesis of major depression is supported by several research findings; however, genetic studies assessing the relationship between BDNF and psychiatric disorders have produced conflicting results. We examined the effect of a BDNF polymorphism on depression susceptibility in Mexican-Americans. The single nucleotide polymorphism (Val66Met), which has been shown to have functional and behavioral effects, was genotyped in 284 depressed participants and 331 controls, showing association with depression (P=0.005). Individuals homozygous for the major allele (GG) had an increased chance of being depressed (OR=1.7 95% CI 1.17-2.47). Our findings support the association of BDNF single nucleotide polymorphism rs6265 and depression, suggesting that this polymorphism may increase susceptibility to major depression in Mexican-Americans.
Assuntos
Química Encefálica/genética , Fator Neurotrófico Derivado do Encéfalo/genética , Transtorno Depressivo/etnologia , Transtorno Depressivo/genética , Predisposição Genética para Doença/genética , Americanos Mexicanos/genética , Polimorfismo Genético/genética , Adulto , Substituição de Aminoácidos/genética , Encéfalo/metabolismo , Encéfalo/fisiopatologia , Fator Neurotrófico Derivado do Encéfalo/química , Análise Mutacional de DNA , Transtorno Depressivo/metabolismo , Feminino , Frequência do Gene/genética , Marcadores Genéticos/genética , Testes Genéticos , Genótipo , Homozigoto , Humanos , Masculino , Metionina/genética , Americanos Mexicanos/etnologia , Pessoa de Meia-Idade , Polimorfismo de Nucleotídeo Único/genética , Valina/genéticaAssuntos
Antidepressivos Tricíclicos/uso terapêutico , Transtorno Depressivo Maior/tratamento farmacológico , Desipramina/uso terapêutico , Fluoxetina/uso terapêutico , Americanos Mexicanos , Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina/uso terapêutico , Suicídio/etnologia , Transtorno Depressivo Maior/etnologia , Transtorno Depressivo Maior/psicologia , Método Duplo-Cego , Humanos , Suicídio/psicologiaAssuntos
Citocromo P-450 CYP2D6/genética , Depressão/tratamento farmacológico , Desipramina/efeitos adversos , Fluoxetina/efeitos adversos , Americanos Mexicanos/genética , Adulto , Depressão/etnologia , Desipramina/administração & dosagem , Método Duplo-Cego , Fluoxetina/administração & dosagem , Humanos , Hipotensão Ortostática/induzido quimicamente , Pessoa de Meia-Idade , Polimorfismo Genético , Estudos Prospectivos , Taquicardia/induzido quimicamente , Transtornos da Visão/induzido quimicamenteRESUMO
Introducao: alteracoes de cortisol e hormonios sexuais sao frequentes em transtornos alimentares. Leptina atua no sistema adrenal/gonadal e sinaliza saciedade para o cerebro. Estudos recentes demonstraram alteracoes de leptina em mulheres com anorexia nervosa e bulimia nervosa. Objetivos: 1) verificar se ha uma diferenca no padrao de secrecao diaria de leptina entre sexos; 2) comparar hormonios sexuais e leptina em mulheres. Metodo: a leptina plasmatica foi medida em oito homens e seis mulheres normais. Series temporais compostas de valores plasmaticos de leptina, LH (hormonio luteinizante) e estradiol foram avaliados por testes de deteccao de pulsos, analise espectral e cross-correlation. Resultados: a leptina diaria e a amplitude dos pulsos de leptina sao duas vezes maiores nas mulheres que nos homens...