RESUMO

La pandemia COVID-19 provocada por el betacoronavirus SARS-CoV-2 exige rápidas respuestas desde el campo de la medicina. El riesgo de tromboembolismo venoso y arterial está aumentado durante la infección, especialmente en pacientes críticos. En ese contexto se destaca una coagulopatía caracterizada por niveles elevados de dímero D, con tendencia a la falla multiorgánica, y aumento de la mortalidad. Esas anormalidades de la hemostasia responden a varios mecanismos que deben tenerse en cuenta para la toma de decisiones terapéuticas. Analizamos la evidencia científica disponible en la que se fundamenta el enfoque terapéutico de la coagulopatía descripta y sus complicaciones, con el objetivo de diseñar recomendaciones terapéuticas realistas tendientes a disminuir la morbilidad y la mortalidad en pacientes con COVID-19

The coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic requires rapid medical responses. The risk of venous and arterial thromboembolism increases in critically ill patients with SARS-CoV-2 infection. There is a hypercoagulable state that includes elevated levels of D-dimer, with an increased risk of organ failure and increased mortality. The abnormalities described in hemostasis should be considered for therapeutic decision making. We analyzed the available scientific evidence for the therapeutic approach of coagulopathy in the course of the disease with the objective of designing realistic therapeutic recommendations aimed at reducing morbidity and mortality in patients with COVID-19

Assuntos

RESUMO

Resumen La pandemia de COVID-19, presentó desde su inicio elevada mortalidad, sin tratamiento efectivo para pacientes graves. Basados en experiencia previa con plasma de convaleciente en fiebre hemorrágica Argentina, incorporamos a un estudio multicéntrico 90 pacientes con COVID-19 de los que 87 fueron evaluables. Colectamos 397 donaciones de plasma de 278 convalecientes. El plasma fue suministrado con una concentración de IgG de 0.7-0.8 (medidos por quimioluminiscencia Abbott) por cada 10 kg/ peso. La supervivencia a 28 días fue la variable de resultado primario. El 77% fueron varones, edad 54 ± 15.6 años (rango: 27-85); índice de masa corporal de 29.7 ± 4.4; tenían hipertensión 39%, diabetes 20.7%; 19.5% tenían alguna condición de inmunosupresión, y el 23% era personal de salud. Se administró plasma a 55 (63%) en respiración espontánea con oxígeno (con máscara reservorio en 80%), y a 32 (37%) en ventilación mecánica. La supervivencia global a 28 días fue del 80%; 91% en quienes recibían oxígeno suplementario y 63% en los que permanecían en ventilación mecánica (p = 0.0002). Hubo mejora significativa en la escala clínica de neumonía de la OMS a los 7 y a los 14 días. La ferritina, LDH y PaO /FiO, mejoraron en la semana post-infusión. Observamos un episodio de sobrecarga de volumen circulatorio y una reacción febril, leves. Las infusiones de plasma de convaleciente son factibles, seguras y potencialmente efectivas, especialmente antes de requerir ventilación mecánica. Constituyen una opción clínica atractiva para tratar formas graves de COVID-19 hasta que estén disponibles otras terapias eficaces.

Abstract The COVID-19 pandemic presented high mortality from its beginning, without effective treatment for seriously ill patients. Build on the experience in Argentine hemorrhagic fever with convalescent plasma, we incorporated 90 patients with COVID-19, of which 87 were evaluable, into a multicenter study. We collected 397 plasma donations from 278 convalescent donors. Patients received plasma with an IgG concentration of 0.7-0.8 (measured by Abbott chemiluminescence) for every 10 kg of body weight. Survival during the first 28 days was the primary objective; 77% were male, age 54 ± 15.6 y/o (range 27-85), body mass index 29.7 ± 4.4; hypertension 39% and diabetes 20.7%; 19.5% had an immunosuppressive condition, 23% were health workers. Plasma was administered to 55 (63%) on spontaneous breathing with oxygen supplementation (mainly oxygen mask with reservoir bag in 80%), and to 32 patients (37%) on mechanical ventilation. The 28-day survival rate was 80%; 91% in patients infused on spontaneous breathing and 63% in those on mechanical ventilation (p = 0.0002). There was a significant improvement in the WHO pneumonia clinical scale at 7 and 14 days, and in PaO / FiO , ferritin and LDH, in the week post-infusion. We observed an episode of circulatory volume overload and a febrile reaction, both mild. Convalescent plasma infusions are feasible, safe, and potentially effective, especially before requiring mechanical ventilation. They are an attractive clinical option for treating severe forms of COVID-19 until other effective therapies become available.

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The coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic requires rapid medical responses. The risk of venous and arterial thromboembolism increases in critically ill patients with SARS-CoV-2 infection. There is a hypercoagulable state that includes elevated levels of D-dimer, with an increased risk of organ failure and increased mortality. The abnormalities described in hemostasis should be considered for therapeutic decision making. We analyzed the available scientific evidence for the therapeutic approach of coagulopathy in the course of the disease with the objective of designing realistic therapeutic recommendations aimed at reducing morbidity and mortality in patients with COVID-19.

La pandemia COVID-19 provocada por el betacoronavirus SARS-CoV-2 exige rápidas respuestas desde el campo de la medicina. El riesgo de tromboembolismo venoso y arterial está aumentado durante la infección, especialmente en pacientes críticos. En ese contexto se destaca una coagulopatía caracterizada por niveles elevados de dímero D, con tendencia a la falla multiorgánica, y aumento de la mortalidad. Esas anormalidades de la hemostasia responden a varios mecanismos que deben tenerse en cuenta para la toma de decisiones terapéuticas. Analizamos la evidencia científica disponible en la que se fundamenta el enfoque terapéutico de la coagulopatía descripta y sus complicaciones, con el objetivo de diseñar recomendaciones terapéuticas realistas tendientes a disminuir la morbilidad y la mortalidad en pacientes con COVID-19.

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Resumen La pandemia COVID-19 provocada por el betacoronavirus SARS-CoV-2 exige rápidas respuestas desde el campo de la medicina. El riesgo de tromboembolismo venoso y arterial está aumentado durante la infección, especialmente en pacientes críticos. En ese contexto se destaca una coagulopatía caracterizada por niveles elevados de dímero D, con tendencia a la falla multiorgánica, y aumento de la mortalidad. Esas anormalidades de la hemostasia responden a varios mecanismos que deben tenerse en cuenta para la toma de decisiones terapéuticas. Analizamos la evidencia científica disponible en la que se fundamenta el enfoque terapéutico de la coagulopatía descripta y sus complicaciones, con el objetivo de diseñar recomendaciones terapéuticas realistas tendientes a disminuir la morbilidad y la mortalidad en pacientes con COVID-19.

Abstract The coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic requires rapid medical responses. The risk of venous and arterial thromboembolism increases in critically ill patients with SARS-CoV-2 infection. There is a hypercoagulable state that includes elevated levels of D-dimer, with an increased risk of organ failure and increased mortality. The abnormalities described in hemostasis should be considered for therapeutic decision making. We analyzed the available scientific evidence for the therapeutic approach of coagulopathy in the course of the disease with the objective of designing realistic therapeutic recommendations aimed at reducing morbidity and mortality in patients with COVID-19.

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The COVID-19 pandemic presented high mortality from its beginning, without effective treatment for seriously ill patients. Build on the experience in Argentine hemorrhagic fever with convalescent plasma, we incorporated 90 patients with COVID-19, of which 87 were evaluable, into a multicenter study. We collected 397 plasma donations from 278 convalescent donors. Patients received plasma with an IgG concentration of 0.7-0.8 (measured by Abbott chemiluminescence) for every 10 kg of body weight. Survival during the first 28 days was the primary objective; 77% were male, age 54 ± 15.6 y/o (range 27-85), body mass index 29.7 ± 4.4; hypertension 39% and diabetes 20.7%; 19.5% had an immunosuppressive condition, 23% were health workers. Plasma was administered to 55 (63%) on spontaneous breathing with oxygen supplementation (mainly oxygen mask with reservoir bag in 80%), and to 32 patients (37%) on mechanical ventilation. The 28-day survival rate was 80%; 91% in patients infused on spontaneous breathing and 63% in those on mechanical ventilation (p = 0.0002). There was a significant improvement in the WHO pneumonia clinical scale at 7 and 14 days, and in PaO2 / FiO2, ferritin and LDH, in the week post-infusion. We observed an episode of circulatory volume overload and a febrile reaction, both mild. Convalescent plasma infusions are feasible, safe, and potentially effective, especially before requiring mechanical ventilation. They are an attractive clinical option for treating severe forms of COVID-19 until other effective therapies become available.

La pandemia de COVID-19, presentó desde su inicio elevada mortalidad, sin tratamiento efectivo para pacientes graves. Basados en experiencia previa con plasma de convaleciente en fiebre hemorrágica Argentina, incorporamos a un estudio multicéntrico 90 pacientes con COVID-19 de los que 87 fueron evaluables. Colectamos 397 donaciones de plasma de 278 convalecientes. El plasma fue suministrado con una concentración de IgG de 0.7-0.8 (medidos por quimioluminiscencia Abbott) por cada 10 kg/ peso. La supervivencia a 28 días fue la variable de resultado primario. El 77% fueron varones, edad 54 ± 15.6 años (rango: 27-85); índice de masa corporal de 29.7 ± 4.4; tenían hipertensión 39%, diabetes 20.7%; 19.5% tenían alguna condición de inmunosupresión, y el 23% era personal de salud. Se administró plasma a 55 (63%) en respiración espontánea con oxígeno (con máscara reservorio en 80%), y a 32 (37%) en ventilación mecánica. La supervivencia global a 28 días fue del 80%; 91% en quienes recibían oxígeno suplementario y 63% en los que permanecían en ventilación mecánica (p = 0.0002). Hubo mejora significativa en la escala clínica de neumonía de la OMS a los 7 y a los 14 días. La ferritina, LDH y PaO2/FiO2, mejoraron en la semana post-infusión. Observamos un episodio de sobrecarga de volumen circulatorio y una reacción febril, leves. Las infusiones de plasma de convaleciente son factibles, seguras y potencialmente efectivas, especialmente antes de requerir ventilación mecánica. Constituyen una opción clínica atractiva para tratar formas graves de COVID-19 hasta que estén disponibles otras terapias eficaces.

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BACKGROUND: The rationale of the present study is based on the property of technetium-SESTAMIBI to enter malignant and other highly metabolic cells, and then to be pumped out of them by the multidrug-resistant (MDR) system, strongly depending on the expression of the MDR-1 gene encoded P-glycoprotein (Pgp-170). METHODS AND RESULTS: Forty-one patients with malignant lymphoma were studied before chemotherapy. Images were taken 30 min (early) and 180 min (late) after intravenous injection of (99m)Tc-MIBI, and then visually interpreted. They were correlated with clinical response defined as chemosensitive (ChS) when a >6 month remission was attained, and chemoresistant (ChR) to any other response. Of 41 patients, 27 had an early positive uptake, 18 (67%) were ChS, and 9 (33%) ChR. Of these 27 patients, 19 also had late positive scans; 15 (79%) were ChS, and only 4 were ChR (p = 0.037). Conversely, 10 of 14 remaining patients with negative early scans were ChR. Eight patients had an early positive study; however, the late retention of (99m)Tc-MIBI was negative and the relationship to chemotherapy response was not conclusive. A breakdown of data was made according to histology. Patients with low grade lymphoma had the strongest correlation between (99m)Tc-MIBI uptake and chemosensitivity. Patients with high grade lymphoma had only a trend, and patients with Hodgkin's disease had an indefinable correlation. CONCLUSIONS: This study takes advantage of the relationship between the ability to uptake and retain (99m)Tc-MIBI, a Pgp-170 substrate, by lymphomatous tumors. This attribute, combined with other clinical data, could help to select tailored treatments for patients that are likely to be chemoresistant before treatment.

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Oligonucleotides (ODNs) of the PyNTTTTGT class directly stimulate B lymphocytes and plasmacytoid dendritic cells of the immune system of primates. Here we investigated the ability of the PyNTTTTGT ODN prototype IMT504 to regulate the expression of surface molecules and apoptosis in human B-chronic lymphocytic leukemia (CLL) cells. The surface molecules CD25, CD40, CD80 and CD86 were up-regulated upon incubation of the B-CLL cells with IMT504. Co-stimulation with IL-2 resulted in further up-regulation. IMT504-activated B-CLL cells were also good stimulators of T cells in allogeneic mixed lymphocyte reactions and co-stimulation with IL-2 improved this stimulation capacity. Apoptosis of the B-CLL cells in vitro was also stimulated by incubation with IMT504. In this case, co-stimulation with IL-2 was not significant. Furthermore, B-CLL cells of all the patients studied developed an immunogenic phenotype and entered stimulated apoptosis upon in vitro incubation with IMT504 independently of the mutational status of their IgV(H) genes, becoming a good marker for tumor progression.

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Los oligonucleótidos (ODNs) de tipo PyNTTTTGT estimulan directamente las células B y las células dendríticas plasmacitoides del sistema inmune de primates. En este trabajo, investigamos la habilidad del IMT504, prototipo de los ODN tipo PyNTTTTGT, para regular la expresión demoléculas de superficie y la apoptosis en células B de leucemia linfocítica crónica (LLC). La expresión de lasmoléculas de superficie CD25, CD40, CD80 y CD86 fue aumentada al incubar las células B-LLC con IMT504. La co-estimulación con IL-2 provocó un aumento mayor. Las células B-LLC activadas fueron buenas estimuladorasde las células T en cultivo mixto de linfocitos alogeneicos y la co-estimulación con IL-2 mejoró esta capacidad. La apoptosis de las células B-LLC también fue estimulada por incubación con IMT504. En este caso, la coestimulación con IL-2 no fue significativa. Más aún, las células B-LLC de todos los pacientes estudiados,desarrollaron un fenotipo inmunogénico y entraron en apoptosis luego de la incubación in vitro con IMT504,independientemente del estado mutacional de sus genes IgVH , un indicador del pronóstico de la patología.

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Los oligonucleótidos (ODNs) de tipo PyNTTTTGT estimulan directamente las células B y las células dendríticas plasmacitoides del sistema inmune de primates. En este trabajo, investigamos la habilidad del IMT504, prototipo de los ODN tipo PyNTTTTGT, para regular la expresión demoléculas de superficie y la apoptosis en células B de leucemia linfocítica crónica (LLC). La expresión de lasmoléculas de superficie CD25, CD40, CD80 y CD86 fue aumentada al incubar las células B-LLC con IMT504. La co-estimulación con IL-2 provocó un aumento mayor. Las células B-LLC activadas fueron buenas estimuladorasde las células T en cultivo mixto de linfocitos alogeneicos y la co-estimulación con IL-2 mejoró esta capacidad. La apoptosis de las células B-LLC también fue estimulada por incubación con IMT504. En este caso, la coestimulación con IL-2 no fue significativa. Más aún, las células B-LLC de todos los pacientes estudiados,desarrollaron un fenotipo inmunogénico y entraron en apoptosis luego de la incubación in vitro con IMT504,independientemente del estado mutacional de sus genes IgVH , un indicador del pronóstico de la patología. (AU)

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Los oligonucleótidos (ODNs) de tipo PyNTTTTGT estimulan directamente las células B y las células dendríticas plasmacitoides del sistema inmune de primates. En este trabajo, investigamos la habilidad del IMT504, prototipo de los ODN tipo PyNTTTTGT, para regular la expresión demoléculas de superficie y la apoptosis en células B de leucemia linfocítica crónica (LLC). La expresión de lasmoléculas de superficie CD25, CD40, CD80 y CD86 fue aumentada al incubar las células B-LLC con IMT504. La co-estimulación con IL-2 provocó un aumento mayor. Las células B-LLC activadas fueron buenas estimuladorasde las células T en cultivo mixto de linfocitos alogeneicos y la co-estimulación con IL-2 mejoró esta capacidad. La apoptosis de las células B-LLC también fue estimulada por incubación con IMT504. En este caso, la coestimulación con IL-2 no fue significativa. Más aún, las células B-LLC de todos los pacientes estudiados,desarrollaron un fenotipo inmunogénico y entraron en apoptosis luego de la incubación in vitro con IMT504,independientemente del estado mutacional de sus genes IgVH , un indicador del pronóstico de la patología. (AU)

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El objetivo de este estudio fue intentar establecer una correlación entre los resultados centelleográficos con 99Tc-MIBI y la respuesta clínica al tratamiento quimioterapéutico en linfomas no-Hodgkin (LNH) y en enfermedad de Hodgkin (EH), para determinar su valor predictivo sobre la respuesta terapéutica. Desde abril de 1998 hasta mayo de 2001, se estudiaron un total de 41 pacientes, con una edad promedio de 44 años y rango de 19 a 83 años. Once pacientes tenían el diagnóstico de LNH de bajo grado (BG), 18 pacientes de LNH de algo grado (AG) y 12 pacientes EH. Los estudios fueron en cada caso, un centrelleograma con Ga, que mostró la presencia del linfoma en diferentes sitios y una prueba centelleográfica con 99mTc-MIBI, realizándose las captaciones en 2 tiempos: a) Precoz (30 minutos post-dosis) y b) Tardío (3 horas post-dosis). De los 41 pts estudiados, 27 pts tuvieron un estudio 99mTc-MIBI precoz positivo; de ellos, 18 pts fueron quimiosensibles (QS) y 9 pts quimioresistentes (QR). 14 pts tuvieron un estudio 99mTc-MIBI precoz negativo; de ellos, 4 pts fueron QS y 10 pts QR. 19 pts tuvieron un estudio 99mTc-MIBI tardío positivo y de ellos 14 pts fueron QS y 5 pts QR. 22 pts tuvieron un estudio 99mTc-99-MIBI tardío negativo; de ellos, 8 pts fueron QS y 14 pts QR. Existió diferencia estadísticamente significativa en el grupo con captación de 99mTC-MIBI precoz positivo y tardío positivo, indicando que los pts con este patrón de captación del radiotrazador poseían mayor QS que el resto de los grupos. Los pts con 99mTc-99-MIBI precoz y tardío, ambos positivos o ambos negativos, tuvieron relación estadística con la capacidad de predecir QS y QR, respectivamente. En LNH de BG sse constató una marcada diferencia en la QS, entre los pts que captaban y retenían el radiotrazador respecto de aquellos que no lo captaban ni lo retenían. En pacientes con LNH de AG se observó una tendencia favorable en la QS, al comparar los pts que captaban y retenían el radiotrazador respecto de aquellos que no lo captaban ni lo retenían. En los pacientes con EH no se demostró que la captación o retención del 99mTc-MIBI predijese la respuesta a la quimioterapia. En 3 de 27 pacientes la positividad al 99mTC-MIBI fue demostrada con SPECT luego de estudios planares negativos. Por ello, las imágenes obtenidas utilizando el SPECT, nos han permitido una mejor definición de las lesiones tumorales, además de incrementar la sensibilidad en su detección... (TRUNCADO) (AU)

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El objetivo de este estudio fue intentar establecer una correlación entre los resultados centelleográficos con 99Tc-MIBI y la respuesta clínica al tratamiento quimioterapéutico en linfomas no-Hodgkin (LNH) y en enfermedad de Hodgkin (EH), para determinar su valor predictivo sobre la respuesta terapéutica. Desde abril de 1998 hasta mayo de 2001, se estudiaron un total de 41 pacientes, con una edad promedio de 44 años y rango de 19 a 83 años. Once pacientes tenían el diagnóstico de LNH de bajo grado (BG), 18 pacientes de LNH de algo grado (AG) y 12 pacientes EH. Los estudios fueron en cada caso, un centrelleograma con Ga, que mostró la presencia del linfoma en diferentes sitios y una prueba centelleográfica con 99mTc-MIBI, realizándose las captaciones en 2 tiempos: a) Precoz (30 minutos post-dosis) y b) Tardío (3 horas post-dosis). De los 41 pts estudiados, 27 pts tuvieron un estudio 99mTc-MIBI precoz positivo; de ellos, 18 pts fueron quimiosensibles (QS) y 9 pts quimioresistentes (QR). 14 pts tuvieron un estudio 99mTc-MIBI precoz negativo; de ellos, 4 pts fueron QS y 10 pts QR. 19 pts tuvieron un estudio 99mTc-MIBI tardío positivo y de ellos 14 pts fueron QS y 5 pts QR. 22 pts tuvieron un estudio 99mTc-99-MIBI tardío negativo; de ellos, 8 pts fueron QS y 14 pts QR. Existió diferencia estadísticamente significativa en el grupo con captación de 99mTC-MIBI precoz positivo y tardío positivo, indicando que los pts con este patrón de captación del radiotrazador poseían mayor QS que el resto de los grupos. Los pts con 99mTc-99-MIBI precoz y tardío, ambos positivos o ambos negativos, tuvieron relación estadística con la capacidad de predecir QS y QR, respectivamente. En LNH de BG sse constató una marcada diferencia en la QS, entre los pts que captaban y retenían el radiotrazador respecto de aquellos que no lo captaban ni lo retenían. En pacientes con LNH de AG se observó una tendencia favorable en la QS, al comparar los pts que captaban y retenían el radiotrazador respecto de aquellos que no lo captaban ni lo retenían. En los pacientes con EH no se demostró que la captación o retención del 99mTc-MIBI predijese la respuesta a la quimioterapia. En 3 de 27 pacientes la positividad al 99mTC-MIBI fue demostrada con SPECT luego de estudios planares negativos. Por ello, las imágenes obtenidas utilizando el SPECT, nos han permitido una mejor definición de las lesiones tumorales, además de incrementar la sensibilidad en su detección... (TRUNCADO)

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Existe un renovado interés en el uso de trafusiones de granulocitos con el objetivo de ofrecer un mejor soporte a enfermos con neutropenia severa y prolongada.Ello se debe a los avances en la metodología de la movilización y coleta, lo que ha pertido la obtención de produtos con mayor número y función de neutrófilos comparados a los obtenidos en la década del 70. En esta revisión se discute la experiencia referidas en la literatura en las pasadas tres décadas, los progesos en la selección de donantes, y el uso de factores estimulantes de colonias y de separadores celulares. Comentaos también los efectos adversos, enfatizamos sus indicaciones actuales, y nuestra propia experencia en la utilización de transfusiones granulócitas. Es de esperar que los progresos realizados en esta área justifiquen tener en cuenta a las transfusiones de granulocitos en el tratamiento del paciente con neutropenia severa, y que ofrezcan documentación que permita no reiterar las decepciones experimentadas en los últimos veinte años.

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Existe un renovado interés en el uso de trafusiones de granulocitos con el objetivo de ofrecer un mejor soporte a enfermos con neutropenia severa y prolongada.Ello se debe a los avances en la metodología de la movilización y coleta, lo que ha pertido la obtención de produtos con mayor número y función de neutrófilos comparados a los obtenidos en la década del 70. En esta revisión se discute la experiencia referidas en la literatura en las pasadas tres décadas, los progesos en la selección de donantes, y el uso de factores estimulantes de colonias y de separadores celulares. Comentaos también los efectos adversos, enfatizamos sus indicaciones actuales, y nuestra propia experencia en la utilización de transfusiones granulócitas. Es de esperar que los progresos realizados en esta área justifiquen tener en cuenta a las transfusiones de granulocitos en el tratamiento del paciente con neutropenia severa, y que ofrezcan documentación que permita no reiterar las decepciones experimentadas en los últimos veinte años. (AU)

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