RESUMO
These studies try to elucidate why isocoproporphyrin appears in hexachlorobenzene-poisoned rats' feces. Chronic exposure of hexachlorobenzene to rats produces an experimental model for human porphyria cutanea tarda. After 8 weeks of treatment, rats showed high porphyrin excreta and 50% inhibition of liver uroporphyrinogen decarboxylase activity. Uroporphyrin plus heptacarboxylic porphyrin exceeded coproporphyrin in urine, whereas in feces, isocoproporphyrin, from abnormal pentacarboxylic porphyrinogen III oxidative decarboxylation by liver coproporphyrinogen oxidase, became the main porphyrin. Trypsin-treated mitochondria showed that the outer and inner membrane permeability barrier was highly conserved after hexachlorobenzene intoxication. In digitonin-treated hexachlorobenzene mitochondria, coproporphyrinogen oxidase was free in the mitochondrial intermembrane space, whereas in normal mitochondria, 30% to 50% remained anchored to the inner membrane. Hexachlorobenzene led to a decrease in respiratory control and ADP/O ratios (uncoupled mitochondria). Albumin restored oxidative phosphorylation, indicating no irreversible inner membrane damage. Normal and hexachlorobenzene mitochondria oscillatory studies exhibited similar damping factor values, showing that hexachlorobenzene had no significant effect on membrane fluidity and elasticity. Mitochondrial uncoupling could explain the free state of the enzyme within the intermembrane space. The free state of the enzyme makes it more flexible and would allow pentacarboxylic porphyrinogen III, whose levels are increased, to compete with coproporphyrinogen III and being transformed into dehydroisocoproporphyrinogen, the liver forerunner of fecal isocoproporphyrin.
Assuntos
Coproporfirinogênio Oxidase/metabolismo , Hexaclorobenzeno/toxicidade , Mitocôndrias Hepáticas/efeitos dos fármacos , Animais , Digitonina/farmacologia , Fezes , Feminino , Mitocôndrias Hepáticas/fisiologia , Porfirinas/urina , Ratos , Ratos Wistar , Tripsina/farmacologiaRESUMO
In the present study, the effects of hexachlorobenzene (HCB) on epidermal growth factor receptor (EGFR) content of liver microsomes and plasma membrane, and on EGFR-tyrosine kinase activity in the microsomal fraction were investigated. In addition, we studied the parameters of the tyrosine kinase signalling pathway such as protein tyrosine kinase (PTK) activity and phosphotyrosine content in microsomal and cytosolic protein. To determine whether the observed alterations were correlated with a manifestation of overt toxicity, a single very low dose of HCB (1mg/kg body wt) and two much higher doses (100 and 1000 mg/kg body wt), the highest being toxicologically significant in that it reduced serum thyroxine (T(4)) and inhibited uroporphyrinogen decarboxylase (URO-D) (EC 4.1.1.37) activity, were tested. Our results demonstrated that liver microsomes of rats treated with HCB had higher levels of EGFR than untreated rats; treated rats also had less EGFR present in hepatocyte plasma membrane fractions than did untreated rats. HCB altered the phosphotyrosine content and protein phosphorylation of some microsomal and cytosolic proteins in a biphasic dose-response relationship. At the low dose, phosphorylation and phosphotyrosine content of several microsomal proteins were increased; however, these effects were diminished or reversed at the higher doses. Our results suggest that chronic HCB treatment produces a down-regulation of the EGFR and a dose-dependent increase in EGFR-tyrosine kinase activity in the microsomal fraction. This effect may contribute to the alteration of membrane and cytosolic protein tyrosine phosphorylation. The level of sensitivity encountered in our studies is extraordinary, occurring at 1/10 to 1/1000 the doses of HCB known to cause other toxicological lesions.
Assuntos
Receptores ErbB/metabolismo , Fungicidas Industriais/toxicidade , Hexaclorobenzeno/toxicidade , Fígado/efeitos dos fármacos , Fosfotirosina/metabolismo , Proteínas Tirosina Quinases/metabolismo , Análise de Variância , Animais , Western Blotting , Peso Corporal/efeitos dos fármacos , Complexo CD3/sangue , Antígenos CD4/sangue , Fígado/enzimologia , Fígado/metabolismo , Tamanho do Órgão/efeitos dos fármacos , Fosforilação/efeitos dos fármacos , RatosRESUMO
La administración de triyodotironina a animales tiroidectomizados, disminuyó en un 50% el contenido de citocromo P-450. La actividad de hemo oxigenasa no se modificó por el tratamiento con triyodotironina, ya sea solo o con una dosis subóptima de Cl2Co. Bajo las mismas condiciones la actividad de la amino levulínico sintelasa no fue afectada. La triyodotironina produjo un incremento del 100% en la actividad de triptófano pirrolasa. Tanto la holo como la enzima total fueron aumentadas en el mismo grado. La actividad de la porfobilinógeno deaminasa-uroporfirinógeno co-sintetasa, fue inducida en los animales tratados con triyodotironina, en un 67% por sobre los valores de los animales tiroidectomizadosm y sólo 32% con respecto a los animales con operación simulada. Nuestros resultados sugieren que bajo estimulación por triyodotironina, la disminución en el contenido de citocromo P-450 no es debida a un aumento en la velocidad de degradación del hemo, sino a una disociación de éste para incrementar el "pool" celular del hemo, y saturar en parte a la nueva apotriptófano pirrolasa sintetizada
Assuntos
Ratos , Animais , Masculino , 5-Aminolevulinato Sintetase/metabolismo , Sistema Enzimático do Citocromo P-450/metabolismo , Heme Oxigenase (Desciclizante)/metabolismo , Fígado/enzimologia , Oxigenases de Função Mista/metabolismo , Tri-Iodotironina/farmacologia , Triptofano Oxigenase/metabolismo , Ratos Endogâmicos , TireoidectomiaRESUMO
La administración de triyodotironina a animales tiroidectomizados, disminuyó en un 50% el contenido de citocromo P-450. La actividad de hemo oxigenasa no se modificó por el tratamiento con triyodotironina, ya sea solo o con una dosis subóptima de Cl2Co. Bajo las mismas condiciones la actividad de la amino levulínico sintelasa no fue afectada. La triyodotironina produjo un incremento del 100% en la actividad de triptófano pirrolasa. Tanto la holo como la enzima total fueron aumentadas en el mismo grado. La actividad de la porfobilinógeno deaminasa-uroporfirinógeno co-sintetasa, fue inducida en los animales tratados con triyodotironina, en un 67% por sobre los valores de los animales tiroidectomizadosm y sólo 32% con respecto a los animales con operación simulada. Nuestros resultados sugieren que bajo estimulación por triyodotironina, la disminución en el contenido de citocromo P-450 no es debida a un aumento en la velocidad de degradación del hemo, sino a una disociación de éste para incrementar el "pool" celular del hemo, y saturar en parte a la nueva apotriptófano pirrolasa sintetizada (AU)
Assuntos
Ratos , Animais , Masculino , Triptofano Oxigenase/metabolismo , 5-Aminolevulinato Sintetase/metabolismo , Sistema Enzimático do Citocromo P-450/metabolismo , Heme Oxigenase (Desciclizante)/metabolismo , Tri-Iodotironina/farmacologia , Oxigenases de Função Mista/metabolismo , Fígado/enzimologia , Tireoidectomia , Ratos EndogâmicosRESUMO
La 5 ß reductasa (Rasa) aumenta después de la eclosión en tejidos esteroidogénicos de la gallina en desarrollo, especialmente en el ovario derecho. La sintetasa del ácido delta aminolevulínico (ALAs) es más activa en estos tejidos que en hígado durante la mayoría de los estadios embrionarios. Pero después de la eclosión sólo aumenta en forma aguda ALAs hepática y adrenal; en ovario izquierdo dicha enzima crece moderadamente y en ovario derecho desciende a valores muy bajos. Cierta relación entre las curvas de ALAs y Rasa durante el desarrollo embrionario del ovario izquierdo y la adrenal sugieren que la 5 ß pregnanediona fuera un inductor natural de la ALAs en estas glándulas endocrinas funcionantes, por lo menos durante sus estadios embrionarios
Assuntos
Embrião de Galinha , Animais , 5-Aminolevulinato Sintetase/metabolismo , Glândulas Suprarrenais/enzimologia , Desenvolvimento Fetal , Fígado/enzimologia , Ovário/enzimologia , Progesterona Redutase/metabolismo , GalinhasRESUMO
La 5 ß reductasa (Rasa) aumenta después de la eclosión en tejidos esteroidogénicos de la gallina en desarrollo, especialmente en el ovario derecho. La sintetasa del ácido delta aminolevulínico (ALAs) es más activa en estos tejidos que en hígado durante la mayoría de los estadios embrionarios. Pero después de la eclosión sólo aumenta en forma aguda ALAs hepática y adrenal; en ovario izquierdo dicha enzima crece moderadamente y en ovario derecho desciende a valores muy bajos. Cierta relación entre las curvas de ALAs y Rasa durante el desarrollo embrionario del ovario izquierdo y la adrenal sugieren que la 5 ß pregnanediona fuera un inductor natural de la ALAs en estas glándulas endocrinas funcionantes, por lo menos durante sus estadios embrionarios (AU)