RESUMO
Hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) and macrophage activation syndrome (MAS) are life-threatening hyperinflammatory syndromes typically associated with underlying hematologic and rheumatic diseases, respectively. Familial HLH is associated with genetic cytotoxic impairment and thereby to excessive antigen presentation. Extreme elevation of serum interleukin-18 (IL-18) has been observed specifically in patients with MAS, making it a promising therapeutic target, but how IL-18 promotes hyperinflammation remains unknown. In an adjuvant-induced MAS model, excess IL-18 promoted immunopathology, whereas perforin deficiency had no effect. To determine the effects of excess IL-18 on virus-induced immunopathology, we infected Il18-transgenic (Il18tg) mice with lymphocytic choriomeningitis virus (LCMV; strain Armstrong). LCMV infection is self-limited in wild-type mice, but Prf1-/- mice develop prolonged viremia and fatal HLH. LCMV-infected Il18-transgenic (Il18tg) mice developed cachexia and hyperinflammation comparable to Prf1-/- mice, albeit with minimal mortality. Like Prf1-/- mice, immunopathology was largely rescued by CD8 depletion or interferon-γ (IFNg) blockade. Unlike Prf1-/- mice, they showed normal target cell killing and normal clearance of viral RNA and antigens. Rather than impairing cytotoxicity, excess IL-18 acted on T lymphocytes to amplify their inflammatory responses. Surprisingly, combined perforin deficiency and transgenic IL-18 production caused spontaneous hyperinflammation specifically characterized by CD8 T-cell expansion and improved by IFNg blockade. Even Il18tg;Prf1-haplosufficient mice demonstrated hyperinflammatory features. Thus, excess IL-18 promotes hyperinflammation via an autoinflammatory mechanism distinct from, and synergistic with, cytotoxic impairment. These data establish IL-18 as a potent, independent, and modifiable driver of life-threatening innate and adaptive hyperinflammation and support the rationale for an IL-18-driven subclass of hyperinflammation.
Assuntos
Linfócitos T CD8-Positivos/imunologia , Inflamação/patologia , Peptídeos e Proteínas de Sinalização Intercelular/fisiologia , Interleucina-18/metabolismo , Coriomeningite Linfocítica/complicações , Vírus da Coriomeningite Linfocítica/patogenicidade , Perforina/fisiologia , Animais , Feminino , Inflamação/etiologia , Inflamação/metabolismo , Interferon gama/metabolismo , Interleucina-18/genética , Ativação Linfocitária , Coriomeningite Linfocítica/virologia , Masculino , Camundongos , Camundongos Endogâmicos C57BL , Camundongos Knockout , Camundongos TransgênicosRESUMO
Se evaluó el efecto de NaHCO3 y glucosa en borregos con una dieta de 60 por ciento de concentrado sobre la fermentación ruminal, equilibrio ácido-base y actividad bioquímica sérica. Se emplearon cuatro borregos (65 ± 10 Kg PV) con cánula ruminal distribuidos en un modelo reversible simple; con períodos de adaptación de 14 días y dos para la colección de muestras. Se administró glucosa (1 g el primer día y 2 g glucosa/kg/PV durante el segundo día de muestreo) por vía intraruminal a todos los animales. El tratamiento fue 20 g de NaHCO3 en el alimento y un grupo testigo. La dieta integral consistió en 60 por ciento de concentrado y 40 por ciento forraje. Se midió el consumo de alimento diariamente y se colecto líquido ruminal a las 0, 2, 4 y 6 h postalimentación para determinar el pH, ácidos grasos volátiles, L-lactato, osmolalidad y protozoarios. En sangre se determinó pH, HCO3, pCO2, exceso de base, Na, K, Cl y otros metabolitos bioquímicos. Se observó un mayor proporción de acetato en el grupo con NaHCO3 y 2 g de glucosa. Los borregos tratados con NaHCO3 aumentaron el consumo de nutrientes (MS, proteína, FDN y almidón) (P<0,05). No se determinaron alteraciones en el equilibrio ácido-base y electrolítico en los diferentes líquidos corporles (P>0,05). El efecto principal del NaHCO3 favoreció la producción de acetato sin afectar el equilibrio ácido-base y electrolítico, teniendo un efecto limitado sobre la fermentación ruminal y bioquímica sérica en los borregos