RESUMO
Almost all cells are easily killed by exposure to potent oxidants. Indeed, major pathogen defense mechanisms in both animal and plant kingdoms involve production of an oxidative burst, where host defense cells show an invading pathogen with reactive oxygen species (ROS). Although cancer cells can be similarly killed by ROS, development of oxidant-producing chemotherapies has been limited by their inherent nonspecificity and potential toxicity to healthy cells. In this paper, we describe the targeting of an ROS-generating molecule selectively to tumor cells using folate as the tumor-targeting ligand. For this purpose, we exploit the ability of 9,10-phenanthraquinone (PHQ) to enhance the continuous generation of H2O2 in the presence of ascorbic acid to establish a constitutive source of ROS within the tumor mass. We report here that incubation of folate receptor-expressing KB cells in culture with folate-PHQ plus ascorbate results in the death of the cancer cells with an IC50 of ~10 nM (folate-PHQ). We also demonstrate that a cleavable spacer linking folate to PHQ is significantly inferior to a noncleavable spacer, in contrast to most other folate-targeted therapeutic agents. Unfortunately, no evidence for folate-PHQ mediated tumor regression in murine tumor models is obtained, suggesting that unanticipated impediments to generation of cytotoxic quantities of ROS in vivo are encountered. Possible mechanisms and potential solutions to these unanticipated results are offered.
RESUMO
The quinones 1,4-naphthoquinone (NQ), tetramethyl-1,4-benzoquinone (DQ), 2-methyl-1,4-naphthoquinone (MNQ), 2,3-dimethoxy-5-methyl-1,4-benzoquinone (UBQ-0), 2,6-dimethylbenzoquinone (DMBQ), 2,6-dimethoxybenzoquinone (DMOBQ), and 9,10-phenanthraquinone (PHQ) enhance the rate of H2O2 reduction by ascorbate, under anaerobic conditions, as detected from the amount of methane produced after hydroxyl radical reaction with dimethyl sulfoxide. The amount of methane produced increases with an increase in the quinone one-electron reduction potential. The most active quinone in this series, PHQ, is only 14% less active than the classic Fenton reagent cation, Fe(2+), at the same concentration. Since PHQ is a common toxin present in diesel combustion smoke, the possibility that PHQ-mediated catalysis of hydroxyl radical formation is similar to that of Fe(2+) adds another important pathway to the modes in which PHQ can execute its toxicity. Because quinones are known to enhance the antitumor activity of ascorbate and because ascorbate enhances the formation of H2O2 in tissues, the quinone-mediated reduction of H2O2 should be relevant to this type of antitumor activity, especially under hypoxic conditions.
Assuntos
Peróxido de Hidrogênio/química , Quinonas/química , Dimetil Sulfóxido/química , Radical Hidroxila/química , Ferro/química , Metais/química , Metano/química , Oxirredução , Fenantrenos/químicaRESUMO
El citomegalovirus humano (HCMV), miembro de la familia de los herpevirus, es un patógeno ubicuo importante en individuos inmunosuprimidos y/o inmunológicamente inmaduros. El balance global en la relación huéspedd-virus depende del estado del sistema inmune, el cual contribuye a través de varios mecanismos efectores al control viral. Después de la primoinfección, aún los individuos inmunocompetentes son incapaces de erradicar al virus debido al establecimiento de un estado de persistencia viral que es resultado del desarrollo de múltiples estrategias de evación al sistema inmune, entre las que se incluyen el ocultamiento viral, el efecto de suspresión inmune y la interferencia a los proceso naturales de presentación de antígeno. Probablemente el mecanismo más relevante para el éxito de la infección viral sea la evasión de la respuesta inmune mediada por células, a través de la disminución de la expresión de moléculas de histocompatibilidad en las células infectadas
Assuntos
Linfócitos T CD4-Positivos , Linfócitos T CD8-Positivos , Infecções por Citomegalovirus/imunologia , Terapia de Imunossupressão , Complexo Principal de Histocompatibilidade/imunologia , Modulação Antigênica/imunologia , Linfócitos TRESUMO
La infección por citomegalovirus es ubicua y generalmente asintomática. La reactivación o infección primaria en pacientes con cáncer, particularmente leucemia y linfoma, en individuos con inmunosupresión celular y receptores de transplante, establecen a este virus como importante patógeno en humanos. Con el propósito de determinar la prevalencia de seropositividad a cintomegalovirus en pacientes con neoplasias hematológicas en el Instituto Nacional de Cancerología, se realizó la detección de anticuerpos séricos totales contra citomegalovirus en un grupo de pacientes con este padecimiento. La prevalencia de seropositividad a citomegalovirus fue eleva uniformemente mayor de 85 por ciento en los cuatro grupos de estudio, independiente de sexo y diagnóstico. De los factores estudiados, la edad fue el único que se asoció a la presencia de anticuerpos contra citomegalovirus. Es necesario extender estos resultados, a través de un análisis comparativo en muestras de individuos de otras instituciones con diferentes niveles de ingreso. De esta manera, se podrá obtener mejor conocimiento de la distribución de infección de este virus en la población mexicana.