RESUMO

The human dopamine D4 receptor (D4R) has received considerable attention because of its high affinity for the atypical antipsychotic clozapine and the unusually polymorphic nature of its gene. To clarify the in vivo role of the D4R, we produced and analyzed mutant mice (D4R-/-) lacking this protein. Although less active in open field tests, D4R-/- mice outperformed wild-type mice on the rotarod and displayed locomotor supersensitivity to ethanol, cocaine, and methamphetamine. Biochemical analyses revealed that dopamine synthesis and its conversion to DOPAC were elevated in the dorsal striatum from D4R-/- mice. Based on these findings, we propose that the D4R modulates normal, coordinated and drug-stimulated motor behaviors as well as the activity of nigrostriatal dopamine neurons.

Assuntos

Depressores do Sistema Nervoso Central/farmacologia , Cocaína/farmacologia , Dopaminérgicos/farmacologia , Etanol/farmacologia , Metanfetamina/farmacologia , Entorpecentes/farmacologia , Receptores de Dopamina D2/genética , Ácido 3,4-Di-Hidroxifenilacético/metabolismo , Sequência de Aminoácidos , Animais , Antipsicóticos/farmacologia , Comportamento Animal/efeitos dos fármacos , Clozapina/farmacologia , Corpo Estriado/anatomia & histologia , Corpo Estriado/química , Corpo Estriado/metabolismo , Dopamina/metabolismo , Genótipo , Humanos , Levodopa/análise , Levodopa/farmacocinética , Locomoção/efeitos dos fármacos , Comportamento Materno/efeitos dos fármacos , Camundongos , Camundongos Knockout , Dados de Sequência Molecular , Atividade Motora/efeitos dos fármacos , Mutagênese Sítio-Dirigida/fisiologia , Núcleo Accumbens/química , Núcleo Accumbens/metabolismo , Receptores de Dopamina D2/deficiência , Receptores de Dopamina D4 , Sensibilidade e Especificidade , Substância Negra/anatomia & histologia , Substância Negra/química , Substância Negra/metabolismo , Transcrição Gênica/genética