RESUMO
BACKGROUND: Interferon-gamma is a key cytokine in the protective responses against intracellular pathogens. A single nucleotide polymorphism (SNP) located in the first intron of the human IFN-gamma gene can putatively influence the secretion of cytokine with an impact on infection outcome as demonstrated for tuberculosis and other complex diseases. Our aim was to investigate the putative association of IFNG+874T/A SNP with American tegumentary leishmaniasis (ATL) and also the influence of this SNP in the secretion of IFN-gamma in vitro. METHODS: Brazilian ATL patients (78 cutaneous, CL, and 58 mucosal leishmaniasis, ML) and 609 healthy volunteers were evaluated. The genotype of +874 region in the IFN-gamma gene was carried out by Amplification Refractory Mutational System (ARMS-PCR). Leishmania-induced IFN-gamma production on peripheral blood mononuclear cell (PBMC) culture supernatants was assessed by ELISA. RESULTS: There are no differences between +874T/A SNP frequency in cases and controls or in ML versus CL patients. Cutaneous leishmaniasis cases exhibiting AA genotype produced lower levels of IFN-gamma than TA/TT genotypes. In mucosal cases, high and low IFN-gamma producers were clearly demonstrated but no differences in the cytokine production was observed among the IFNG +874T or A carriers. CONCLUSION: Our results suggest that +874T/A polymorphism was not associated with either susceptibility or severity to leishmaniasis. Despite this, IFNG +874T/A SNP could be involved in the pathogenesis of leishmaniasis by influencing the amount of cytokine released by CL patients, although it could not prevent disease development. On the other hand, it is possible that in ML cases, other potential polymorphic regulatory genes such as TNF-alpha and IL-10 are also involved thus interfering with IFN-gamma secretion.
Assuntos
Interferon gama/biossíntese , Interferon gama/genética , Leishmaniose Cutânea/genética , Polimorfismo de Nucleotídeo Único , Adolescente , Adulto , Alelos , Animais , Antígenos de Protozoários/imunologia , Brasil , Estudos de Casos e Controles , Suscetibilidade a Doenças , Feminino , Frequência do Gene , Genótipo , Humanos , Leishmania/imunologia , Leishmania/patogenicidade , Leishmaniose Cutânea/imunologia , Leishmaniose Cutânea/patologia , Leucócitos Mononucleares/imunologia , Masculino , Pessoa de Meia-IdadeRESUMO
A sepse pode ser definida como uma síndrome de resposta inflamatória sistêmica que ocorre durante o curso de uma infecção. Avanços recentes em estudos genômicos possibilitaram a descrição de polimorfismos genéticos que poderiam se correlacionar com a heterogeneidade das apresentações clínicas e a suscetibilidade de muitas doenças infecciosas, e também da sepse. Dentre estes se destacam os polimorfismos de base única (SNPs) localizados nos genes de mediadores inflamatórios que podem desempenhar um papel na regulação da expressão gênica. O nível de expressão de mediadores, por sua vez, poderia modular a resposta imunológica do indivíduo frente à infecções e, conseqüentemente, influenciar os desfechos clínicos. Neste estudo foram avaliados os SNPs nas posições -308 (G-A) e -863(C-A) no gene do fator de necrose tumoral-alfa (TNFalfa), +252(G-A) no gene da Linfotoxina-alfa (LTalfa), -173(G-C) no gene do Fator Inibidor da Migração de Macrófagos (MIF) e -159(C-T) no gene do CD14 em relação a suscetibilidade e desfechos clínicos associados a sepse. Para tal, as freqüências alélicas e genotípicas dos SNPs descritos foram comparadas em um desenho de estudo caso-controle. Foram estudados 228 pacientes com quadro clínico de sepse internados na Unidade de Pacientes Graves do Instituto Fernendes Figueira- FIOCRUZ (UPG-IFF) e 79 pacientes sem sepse, de ambos os sexos, com idade variando entre 0 e 17 anos. A determinação molecular de todos os genótipos foi realizada utilizando-se técnica de PCR-RFLP e ARMS-PCR. Todos os loci estudados demonstraram estar em equilíbrio de acordo com o modelo de Equilíbrio de Hardy-Weinberg. As freqüências alélicas e genotípicas foram comparadas através de modelos de regressão logística. Não foi observada associação de nenhum dos genótipos e alelos estudados com a suscetibilidade a sepse pediátrica per se nesse grupo de pacientes. Entretanto, foi observado que: a) possuidores do genótipo TNF-863 CA apresentavam risco aumentado em até 3 vezes (AU)...