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J Neural Transm (Vienna) ; 107(10): 1201-12, 2000.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-11129110

RESUMO

Muscarinic agonists alter the metabolism of amyloid precursor protein, leading to an increase in alpha-secretase cleavage and a decreased production of amyloidogenic peptides; suggesting that these compounds might modify the Alzheimer's disease process. A second therapeutic target in AD is the accumulation of stably phosphorylated tau into neurofibrillary tangles; an early event correlating with cognitive impairment. Glycogen synthase kinase-3 (GSK-3beta) phosphorylates tau and is inhibited via protein kinase C (PKC). As certain muscarinic receptors are linked to PKC, we examined the effect of a range of agonists on GSK-3beta phosphorylation of tau. In neurons a nonspecific muscarinic agonist, carbachol, reduced tau phosphorylation. In nonneuronal cells expressing the ml receptor a range of ml agonists reduced transiently-expressed tau phosphorylation and altered its microtubulebinding properties. These findings link the two pathological process of AD-APP metabolism and tau phosphorylation - and suggest that muscarinic and other cholinergic compounds might have disease-modifying properties.


Assuntos
Doença de Alzheimer/tratamento farmacológico , Proteínas Quinases Dependentes de Cálcio-Calmodulina/efeitos dos fármacos , Células Cultivadas/efeitos dos fármacos , Agonistas Muscarínicos/farmacologia , Neurônios/efeitos dos fármacos , Receptores Muscarínicos/efeitos dos fármacos , Proteínas tau/efeitos dos fármacos , Acetilcolina/metabolismo , Doença de Alzheimer/metabolismo , Doença de Alzheimer/fisiopatologia , Precursor de Proteína beta-Amiloide/efeitos dos fármacos , Precursor de Proteína beta-Amiloide/metabolismo , Animais , Sítios de Ligação/efeitos dos fármacos , Sítios de Ligação/fisiologia , Proteínas Quinases Dependentes de Cálcio-Calmodulina/metabolismo , Carbacol/farmacologia , Células Cultivadas/citologia , Células Cultivadas/metabolismo , Feto , Quinase 3 da Glicogênio Sintase , Quinases da Glicogênio Sintase , Cloreto de Lítio/farmacologia , Microtúbulos/efeitos dos fármacos , Microtúbulos/metabolismo , Neurônios/citologia , Neurônios/metabolismo , Fosforilação/efeitos dos fármacos , Piridinas/farmacologia , Ratos , Ratos Sprague-Dawley , Receptores Muscarínicos/metabolismo , Tetrazóis/farmacologia , Tiadiazóis/farmacologia , Proteínas tau/metabolismo
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