RESUMO

AKT3 is one of the major therapeutic targets in melanoma but clinically targeting AKT3 alone seems to be an ineffective therapeutic approach. To identify unique strategies to enhance the efficacy of targeting AKT3, a screen was undertaken where AKT3 was co-targeted with a panel of kinases important in melanoma development. The screen identified WEE1 as the most potent target that when inhibited along with AKT3 would enhance the efficacy of targeting AKT3 in melanoma. RNAi mediated inhibition of AKT3 and WEE1 synergistically inhibited the viability of melanoma cells leading to a 65-75% decrease in tumor development. This approach was effective by mechanistically modulating pathways associated with the transcription factors p53 and FOXM1. Simultaneously regulating the activity of these two transcriptionally driven pathways, cooperatively deregulated cell cycle control and DNA damage repair to synergistically kill melanoma cells. This study uniquely identifies a potential approach to improve the efficacy of targeting AKT3 in melanoma.

Assuntos

Protocolos de Quimioterapia Combinada Antineoplásica/farmacologia , Proteínas de Ciclo Celular/antagonistas & inibidores , Melanoma/tratamento farmacológico , Proteínas Nucleares/antagonistas & inibidores , Proteínas Tirosina Quinases/antagonistas & inibidores , Proteínas Proto-Oncogênicas c-akt/antagonistas & inibidores , Neoplasias Cutâneas/tratamento farmacológico , Animais , Protocolos de Quimioterapia Combinada Antineoplásica/uso terapêutico , Apoptose/efeitos dos fármacos , Apoptose/genética , Ciclo Celular/efeitos dos fármacos , Ciclo Celular/genética , Proteínas de Ciclo Celular/genética , Proteínas de Ciclo Celular/metabolismo , Linhagem Celular Tumoral , Proliferação de Células/efeitos dos fármacos , Proliferação de Células/genética , Sobrevivência Celular/efeitos dos fármacos , Sobrevivência Celular/genética , Reparo do DNA/efeitos dos fármacos , Reparo do DNA/genética , Sinergismo Farmacológico , Feminino , Técnicas de Silenciamento de Genes , Humanos , Melanoma/genética , Melanoma/patologia , Camundongos , Camundongos Nus , Proteínas Nucleares/genética , Proteínas Nucleares/metabolismo , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Inibidores de Proteínas Quinases/uso terapêutico , Proteínas Tirosina Quinases/genética , Proteínas Tirosina Quinases/metabolismo , Proteínas Proto-Oncogênicas c-akt/metabolismo , RNA Interferente Pequeno/metabolismo , Análise de Sequência de RNA , Transdução de Sinais/efeitos dos fármacos , Transdução de Sinais/genética , Neoplasias Cutâneas/genética , Neoplasias Cutâneas/patologia , Resultado do Tratamento , Ensaios Antitumorais Modelo de Xenoenxerto