RESUMO
INTRODUCTION: Patients with non-small-cell lung cancer (NSCLC) who have never smoked or have tumors with mutations in EGFR generally derive minimal benefit from single-agent PD-1/PD-L1 checkpoint inhibitors. Prior data indicate that adding PD-L1 inhibition to anti-VEGF and cytotoxic chemotherapy may be a promising approach to overcoming immunotherapy resistance in these patients, however prospective validation is needed. This trial in progress (NCT03786692) is evaluating patients with stage IV NSCLC who have never smoked or who have tumors with sensitizing EGFR alterations to determine if a 4-drug combination of atezolizumab, carboplatin, pemetrexed, and bevacizumab can improve outcomes compared to carboplatin, pemetrexed and bevacizumab without atezolizumab. METHODS: This is a randomized, phase II, multicenter study evaluating carboplatin, pemetrexed, bevacizumab with and without atezolizumab in 117 patients with stage IV nonsquamous NSCLC. Randomization is 2 to 1 favoring the atezolizumab containing arm. Eligible patients include: 1) those with tumors with sensitizing EGFR alterations in exons 19 or 21 or 2) patients who have never smoked and have wild-type tumors (ie, no EGFR, ALK or ROS1 alterations). Patients are defined as having never smoked if they have smoked less than 100 cigarettes in a lifetime. Patients with EGFR-mutated tumors must have disease progression or intolerance to prior tyrosine kinase inhibitor (TKI) therapy. The primary endpoint is progression-free survival (PFS). Secondary endpoints include overall survival (OS), response rate, duration of response, and time to response. CONCLUSION: This phase II trial is accruing patients at U.S. sites through the National Comprehensive Cancer Network (NCCN). The trial opened in August 2019 and accrual is expected to be completed in the Fall of 2024.
Assuntos
Carcinoma Pulmonar de Células não Pequenas , Neoplasias Pulmonares , Humanos , Carcinoma Pulmonar de Células não Pequenas/tratamento farmacológico , Carcinoma Pulmonar de Células não Pequenas/genética , Carcinoma Pulmonar de Células não Pequenas/patologia , Carboplatina/uso terapêutico , Pemetrexede/uso terapêutico , Bevacizumab/uso terapêutico , Antígeno B7-H1/genética , Neoplasias Pulmonares/tratamento farmacológico , Neoplasias Pulmonares/genética , Neoplasias Pulmonares/patologia , Fumaça , Proteínas Tirosina Quinases/genética , Proteínas Proto-Oncogênicas/genética , Receptores ErbB/genética , Receptores ErbB/uso terapêutico , Mutação/genética , Protocolos de Quimioterapia Combinada Antineoplásica/uso terapêutico , Protocolos de Quimioterapia Combinada Antineoplásica/farmacologiaRESUMO
A injeçäo de ácido DL-amino-5-fosfonopentanóico (AP5) ou escopolamina na amígdala, no septo medial ou no hipocampo, imediatamente após o treino, causa amnésia retrógrada para um aprendizado de esquiva inibitória em ratos. A picrotoxina, no entanto, causa facilitaçäo retrógrada da memória e bloqueia o efeito do AP5 e da escopolamina. O timolol näo tem efeito próprio mas cancela as açöes da picrotoxina. O AP5 é um antagonista de receptores a N-metil-D- aspartato (NMDA) dos aminoácidos excitatórios; a escopolamina é um antagonista dos receptores colinérgicos muscarínicos; a picrotoxina bloqueia o canal de cloro estimulado pelos receptores GABA-A; e o timolol é um antagonista dos ß adrenoreceptores. Os resultados indicam que, na amígdala, no septo medial e no hipocampo, receptores NMDA e muscarínicos säo necessários para a consolidaçäo da memória, receptores GABA-A inibem a açäo dos anteriores, e receptores ß noradrenérgicos modulam a açäo dos receptores GABA-A. A amígdala, o septo medial e o hipocampo operam de forma näo redundante na consolidaçäo da memória