RESUMO
ABSTRACT: Adult mammalian cardiomyocytes show scarce division ability, which makes the heart ineffective in replacing lost contractile cells after ischemic cardiomyopathy. In the past decades, there have been increasing efforts in the search for novel strategies to regenerate the injured myocardium. Among them, gene therapy is one of the most promising ones, based on recent and emerging studies that support the fact that functional cardiomyocyte regeneration can be accomplished by the stimulation and enhancement of the endogenous ability of these cells to achieve cell division. This capacity can be targeted by stimulating several molecules, such as cell cycle regulators, noncoding RNAs, transcription, and metabolic factors. Therefore, the proposed target, together with the selection of the vector used, administration route, and the experimental animal model used in the development of the therapy would determine the success in the clinical field.
Assuntos
Proliferação de Células , Terapia Genética , Isquemia Miocárdica/terapia , Miócitos Cardíacos/patologia , Animais , Proteínas de Ciclo Celular/genética , Proteínas de Ciclo Celular/metabolismo , Regulação da Expressão Gênica , Humanos , Isquemia Miocárdica/genética , Isquemia Miocárdica/patologia , Isquemia Miocárdica/fisiopatologia , Miócitos Cardíacos/metabolismo , RNA não Traduzido/genética , RNA não Traduzido/metabolismo , Recuperação de Função Fisiológica , Regeneração , Fatores de Transcrição/genética , Fatores de Transcrição/metabolismoRESUMO
The most premature motion change after coronary occlusion is early diastolic thinning of the ischemic left ventricular (LV) wall, with concomitant thickening of the normoperfused wall. We aimed 1). to demonstrate that these early changes are the result of the absence of fluid within the ischemic myocardium (hydraulic skeleton) rather than to cell anoxia and 2). to quantitate the contribution of the lack of hydraulic skeleton to left ventricular asynergy of contraction in seven anesthetized dogs submitted to acute, short-lasting circumflex artery (Cx) occlusion (ischemia) and to perfusion of the Cx with an oxygen-free solution (anoxia). We analyzed the time course of regional work index (WI, area of the LV pressure-wall thickness loop) and regional efficiency (defined as the ratio of WI to the maximum possible work). Interwall asynergy was defined as the difference between the regional efficiency of the anterior and posterior walls. After 9-10 s, posterior wall efficiency decreased 37 +/- 6% with anoxia and 72 +/- 3% with ischemia (P < 0.025), and interwall asynergy was 0 +/- 6% with anoxia and 32 +/- 5% with ischemia (P < 0.05). The contribution of absent hydraulic skeleton to interwall asynergy (calculated as the difference between %asynergy in anoxia and %asynergy in ischemia) was 30 +/- 8% (P < 0.05). In conclusion, the earliest wall motion change observed after acute coronary occlusion, namely ischemic wall thinning concomitant with normoperfused wall thickening during isovolumic relaxation, is the result of the absence of intracoronary fluid. The lack of hydraulic skeleton within the myocardium contributes approximately 30% to interwall asynergy.
Assuntos
Doença das Coronárias/fisiopatologia , Hipóxia/fisiopatologia , Modelos Cardiovasculares , Isquemia Miocárdica/fisiopatologia , Miocárdio/metabolismo , Disfunção Ventricular Esquerda/fisiopatologia , Animais , Doença das Coronárias/complicações , Cães , Contração Miocárdica , Isquemia Miocárdica/etiologiaRESUMO
La transferencia genica de plasmido codificante para VEGF (pVEGF), ademas de inducir angiogenesis, promueve un aumento del indice mitotlco e hiperplasia miocitica en cerdos con isquemia miocardica cronica. El objetivo de este trabajo fue estudiar el efecto del pVEGF sobre el tamaflo del infarto de miocardio. Una hora despues de la ligadura de la descendente anterior, 32 ovejas de 20ñ2 kg fueron agrupadas al azar para recibir 10 inyecciones intramiocardicas de 3,8 mg de pVEGF (n-16) o placebo (n=16) distribuidas en la periferia del infarto. La funcion miocardica foe estudiada al principio y al final del protocolo (SPECT gatillado) y los animales fueron sacrificados 7, 10 y 15 dias despues del tratamiento. El tamaño del infarto fue 35 por ciento menor en el grupo tratado que en el placebo (placebo: 18,2ñ2,1 por ciento; VEGF: 11,3ñ1,3 por ciento; p<0,01) a los 15 pero no a los 10 dias. El estudio histologico mostro que los mecanismos involucrados fueron la respuesta angiogenica presente a los 7 dias (placebo: 703ñ35 capilares por mm2; VEGF: 1841ñ221; p<0,01), la menor fibrosis peri-infarto presente a los 10 dias (contenido de colageno; placebo: 70,lñl,7 por ciento; VEGF: 43,5ñ4,4 por ciento; p<0,01), la proliferacion de mioblastos a los 7 y 10 dias y el indice mitotico a 10 dias. No hubo diferencias inter-grupo en la presencia de apoptosis (TUNEL) ni de necrosis celular no apoptotica (ubiqiiitina). La expresion del pVEGF foe positiva a 3 (ARNm), 7 y 10 dias (proteina) post-administracion. Conclusion: a 15 dias la transferencia genica de VEGF humane reduce el tamano del infarto en ovejas mediante angiogenesis, disminucion de la fibrosis, aumento del indice mitotico de miocardiocitos adultos e induccion de proliferacion de mioblastos (miocardiogenesis).
Assuntos
Infarto do Miocárdio , Bolsas de EstudoRESUMO
La transferencia genica de plasmido codificante para VEGF (pVEGF), ademas de inducir angiogenesis, promueve un aumento del indice mitotlco e hiperplasia miocitica en cerdos con isquemia miocardica cronica. El objetivo de este trabajo fue estudiar el efecto del pVEGF sobre el tamaflo del infarto de miocardio. Una hora despues de la ligadura de la descendente anterior, 32 ovejas de 20ñ2 kg fueron agrupadas al azar para recibir 10 inyecciones intramiocardicas de 3,8 mg de pVEGF (n-16) o placebo (n=16) distribuidas en la periferia del infarto. La funcion miocardica foe estudiada al principio y al final del protocolo (SPECT gatillado) y los animales fueron sacrificados 7, 10 y 15 dias despues del tratamiento. El tamaño del infarto fue 35 por ciento menor en el grupo tratado que en el placebo (placebo: 18,2ñ2,1 por ciento; VEGF: 11,3ñ1,3 por ciento; p<0,01) a los 15 pero no a los 10 dias. El estudio histologico mostro que los mecanismos involucrados fueron la respuesta angiogenica presente a los 7 dias (placebo: 703ñ35 capilares por mm2; VEGF: 1841ñ221; p<0,01), la menor fibrosis peri-infarto presente a los 10 dias (contenido de colageno; placebo: 70,lñl,7 por ciento; VEGF: 43,5ñ4,4 por ciento; p<0,01), la proliferacion de mioblastos a los 7 y 10 dias y el indice mitotico a 10 dias. No hubo diferencias inter-grupo en la presencia de apoptosis (TUNEL) ni de necrosis celular no apoptotica (ubiqiiitina). La expresion del pVEGF foe positiva a 3 (ARNm), 7 y 10 dias (proteina) post-administracion. Conclusion: a 15 dias la transferencia genica de VEGF humane reduce el tamano del infarto en ovejas mediante angiogenesis, disminucion de la fibrosis, aumento del indice mitotico de miocardiocitos adultos e induccion de proliferacion de mioblastos (miocardiogenesis).
Assuntos
Infarto do Miocárdio , Bolsas de EstudoRESUMO
La transferencia genica de plasmido codificante para VEGF (pVEGF), ademas de inducir angiogenesis, promueve un aumento del indice mitotlco e hiperplasia miocitica en cerdos con isquemia miocardica cronica. El objetivo de este trabajo fue estudiar el efecto del pVEGF sobre el tamaflo del infarto de miocardio. Una hora despues de la ligadura de la descendente anterior, 32 ovejas de 20ñ2 kg fueron agrupadas al azar para recibir 10 inyecciones intramiocardicas de 3,8 mg de pVEGF (n-16) o placebo (n=16) distribuidas en la periferia del infarto. La funcion miocardica foe estudiada al principio y al final del protocolo (SPECT gatillado) y los animales fueron sacrificados 7, 10 y 15 dias despues del tratamiento. El tamaño del infarto fue 35 por ciento menor en el grupo tratado que en el placebo (placebo: 18,2ñ2,1 por ciento; VEGF: 11,3ñ1,3 por ciento; p<0,01) a los 15 pero no a los 10 dias. El estudio histologico mostro que los mecanismos involucrados fueron la respuesta angiogenica presente a los 7 dias (placebo: 703ñ35 capilares por mm2; VEGF: 1841ñ221; p<0,01), la menor fibrosis peri-infarto presente a los 10 dias (contenido de colageno; placebo: 70,lñl,7 por ciento; VEGF: 43,5ñ4,4 por ciento; p<0,01), la proliferacion de mioblastos a los 7 y 10 dias y el indice mitotico a 10 dias. No hubo diferencias inter-grupo en la presencia de apoptosis (TUNEL) ni de necrosis celular no apoptotica (ubiqiiitina). La expresion del pVEGF foe positiva a 3 (ARNm), 7 y 10 dias (proteina) post-administracion. Conclusion: a 15 dias la transferencia genica de VEGF humane reduce el tamano del infarto en ovejas mediante angiogenesis, disminucion de la fibrosis, aumento del indice mitotico de miocardiocitos adultos e induccion de proliferacion de mioblastos (miocardiogenesis).