RESUMO
Rheumatoid arthritis is an autoimmune disease characterized by joint inflammation that affects approximately 1% of the general population. Itolizumab, a monoclonal antibody specific for the human CD6 molecule mainly expressed on T lymphocytes, has been shown to inhibit proliferation of T cells and proinflammatory cytokine production in psoriasis patients. We have now assessed the immunological effect of itolizumab in combination with methotrexate in rheumatoid arthritis by analyzing clinical samples taken from 30 patients enrolled in a clinical trial. T and B cell subpopulations were measured at different time points of the study. Plasma cytokine levels and anti-idiotypic antibody response to itolizumab were also evaluated. The combined treatment of itolizumab and methotrexate led to a reduction in the frequency of T cell subpopulations, and plasma levels of proinflammatory cytokines showed a significant decrease up to at least 12 weeks after treatment ended. No anti-idiotypic antibody response was detected. These results support the relevance of the CD6 molecule as a therapeutic target for the treatment of this disease.
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Anticorpos Monoclonais Humanizados/administração & dosagem , Artrite Reumatoide/tratamento farmacológico , Artrite Reumatoide/imunologia , Linfócitos B/imunologia , Citocinas/imunologia , Linfócitos T/imunologia , Adulto , Idoso , Artrite Reumatoide/patologia , Linfócitos B/patologia , Método Duplo-Cego , Feminino , Humanos , Masculino , Metotrexato/administração & dosagem , Pessoa de Meia-Idade , Linfócitos T/patologiaRESUMO
IL-15 is a proinflammatory cytokine that acts early in the inflammatory response and has been associated with several autoimmune diseases including rheumatoid arthritis, where it had been proposed as a therapeutic target. We recently reported an IL-15 antagonist peptide corresponding to sequence 36-45 of IL-15 (KVTAMKCFLL) named P8, which specifically binds to IL-15Rα and inhibits IL-15 biological activity with a half maximal inhibitory concentration (IC50) of 130 µ m in CTLL-2 proliferation assay. In order to improve binding of peptide P8 to the receptor IL-15Rα, we used an Ala scan strategy to study contribution of each individual amino acid to the peptide's antagonist effect. Here, we found that Phe and Cys are important for peptide binding to IL-15Rα. We also investigated other single site mutations and replaced the second Lys in the sequence by the polar non-charged amino acid threonine. The resulting peptide [K6T]P8 exhibited a higher activity than P8 with an IC50 of 24 µm. We also found that this peptide was more active than peptide P8 in the inhibition of TNFα secretion by synovial cells from rheumatoid arthritis patients. The peptide [K6T]P8 described in this work is a new type of IL-15 antagonist and constitutes a potential therapeutic agent for rheumatoid arthritis.
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Artrite Reumatoide/tratamento farmacológico , Subunidade alfa de Receptor de Interleucina-15/antagonistas & inibidores , Interleucina-15/química , Peptídeos/síntese química , Líquido Sinovial/efeitos dos fármacos , Fator de Necrose Tumoral alfa/antagonistas & inibidores , Alanina/química , Alanina/metabolismo , Sequência de Aminoácidos , Artrite Reumatoide/imunologia , Artrite Reumatoide/metabolismo , Artrite Reumatoide/patologia , Linhagem Celular , Cromatografia Líquida de Alta Pressão , Ensaio de Imunoadsorção Enzimática , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Interleucina-15/imunologia , Subunidade alfa de Receptor de Interleucina-15/imunologia , Lisina/química , Lisina/metabolismo , Dados de Sequência Molecular , Peptídeos/farmacologia , Ligação Proteica , Relação Estrutura-Atividade , Líquido Sinovial/citologia , Líquido Sinovial/imunologia , Linfócitos T/efeitos dos fármacos , Linfócitos T/imunologia , Treonina/química , Treonina/metabolismo , Fator de Necrose Tumoral alfa/imunologia , Fator de Necrose Tumoral alfa/metabolismoRESUMO
Objetivo: Definir la relación del factor reumatoide (FR) con la erosión articular radiológica, la actividad de la enfermedad y la discapacidad funcional de la artritis reumatoide (AR). Métodos: Se realizó un estudio transversal con 209 pacientes con AR establecida, de estos, 74 con AR de corta evolución (= 2 años). Se evaluaron los indicadores siguientes: FR por aglutinación del látex (FR-A), FR por inmunoturbidimetría automatizada (FR-T), velocidad de eritrosedimentación (VSG), proteína C reactiva (PCR), índice de actividad de la enfermedad (Disease Activity Score 28, DAS28), índice de discapacidad funcional (Health Assessment Questionnaire score, HAQ) y la presencia de erosiones radiológicas. Resultados: El 77 por ciento de los pacientes positivos de FR-A y el 73 por ciento de los positivos para el FR-T presentaron erosiones radiológicas, opuestamente al 38 por ciento de los negativos para el FR-A (p<0,001) y al 14 por ciento de los negativos para el FR-T (p<0,001). Las cifras medias del FR-A de los pacientes según los 4 grados de afectación articular (máximo: > 6 articulaciones erosionadas; mínimo: 0 erosión, < 6 articulaciones inflamadas) fueron de: 484; 162; 57 y 17 UI/mL (p<0,001); y las del FR-T de: 277; 185; 22 y 33 UI/mL (p<0,01). El valor predictivo positivo (VPP) para la erosión del FR-A >512 UI/mL fue de 92 por ciento y el del FR-T >97 UI/mL fue de 96 por ciento. Los valores medios del DAS28 en los pacientes positivos de FR-A y FR-T fueron de 5,04 y 4,94, respectivamente, mientras que, en los negativos fueron de 4,26 y 3,97 (p<0,001 para ambos); y los del HAQ de 1,31 y 1,29 en los positivos de FR-A y FR-T, respectivamente, mientras que en los negativos de 0,99 y 0,89 (p<0,01 para ambos). Se encontró correlación entre las cifras del FR por ambos métodos y las de VSG, PCR, DAS28 y HAQ (p<0,05 o p<0,01). Conclusiones: Niveles altos del FR se corresponden con un grado mayor de inflamación y destrucción articular en la AR.
Objective: to define the relation of the rheumatoid factor with the radiological articular erosion, the activity of the disease and the functional disability of rheumatoid artritis (RA). Methods: A cross-sectional study was conducted among 209 patients with RA. Of them, 74 with RA of short evolution (= 2 years). The following indicators were evaluated: RhF by latex agglutination (RhF-A), RhF by automated immunoturbidimetry (RhF-T), erythrocyte sedimentation rate (ESR), C-reactive protein (CRP), Disease Activity Score 28 (DAS 28), functional disability index (Health Assessment Questionnaire score, HAQ), and the presence of radiological erosions. Results: 77 percent of the RhF-A positive patients and 73 percent of the RhF-T positive patients presented radiological erosions in contrast with 38 percent of the RhF-A negative patients (p<0.001) and with 14 percent of the RhF-T negative cases (p<0.001). The mean RhF-A figures of the patients according to the 4 grades of articular affectation (maximum: > 6 eroded articulations; minimum: 0 erosion; < 6 swollen articulations) were 484, 162, 57 and 17 UI/mL (p<0.001), whereas those of RhF-T were 277, 185, 22 and 33 UI/mL (p<0,01). The positive predictive value (PPV) for the erosion of RhF-A >512 UI/mL was 92 percent, and that of RhF-T >97 UI/mL was 96 percent. The mean values of DAS28 in the RhF-A and RhF-T positive patients were 5.04 and 4.94, respectively. In the negative, these values were 4.26 and 3.97 (p<0.001 for both). The HAQ values were 1.31 and 1.29 in the RhF-A and RhF-T positive patients, respectively, while in the negative they were 0.99 and 0.89 (p<0.01 for both). Correlation was found between the RhF figures by both methods and those of ESR, CRP, DAS28 and HAQ (p<0.05 or p<0.01). Conclusions: High levels of RhF correspond with a higher degree of inflammation and articular destruction in the rheumatoid arthritis.
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Humanos , Artrite Reumatoide/fisiopatologia , Fator Reumatoide/análise , Estudos TransversaisRESUMO
Se estudiaron retrospectivamente 70 pacientes con diagnóstico de espondilitis anquilosante (EA) primaria, según los criterios de Nueva York modificados, para investigar sus patrones clínicos en pacientes cubanos. Los datos demográficos, clínicos y radiológicos fueron comparados según sexo, raza, edad de inicio de la EA y status del antígeno HLA-B27. Se encontró predominio de pacientes del sexo masculino (80,0 por ciento), de raza caucásica (82,9 por ciento), de inicio de la EA en la adultez (90,0 por ciento), y positivos de HLA-B27 (90,0 por ciento). Los antecedentes familiares de EA se registraron en 17,1 por ciento de los pacientes. La afectación axial pura se observó en 4,3 por ciento; la entesopatía, en 81,4 por ciento; y la artritis periférica, en 58,6 por ciento. La uveítis anterior aguda fue la manifestación extraarticular más frecuente (17,1 por ciento). El sexo masculino se asoció con insuficiencia aórtica y el femenino, con fibromialgia (p = 0,11); también el sexo se asoció con la ubicación de los pacientes, mientras los hombres procedieron del medio urbano, las mujeres lo hicieron del medio rural (p = 0,001). La raza no caucásica, a diferencia de la caucásica, fue sometida al reemplazo total de cadera (p = 0,027). Los pacientes con EA de inicio juvenil presentaron con mayor frecuencia artritis periférica (p = 0,019), y necesitaron reemplazo total de cadera (p = 0,003). Los pacientes positivos de HLA-B27 presentaron con mayor frecuencia, sacroileítis bilateral grados 3 y 4 (p = 0,009), dolor bajo de espalda (p = 0,023), entesopatía (p = 0,006), y un tiempo de duración más largo de la EA que los pacientes negativos para este alelo (8,1 y 3,6 años, p = 0,021). Se concluyó que el sexo marcó diferencias en las manifestaciones extraarticulares de la EA, la raza caucásica y la no caucásica presentaron manifestaciones clínicas similares, el inicio juvenil de la EA se caracterizó por la artritis periférica, y la presencia del HLA-B27 se asoció a manifestaci...
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Humanos , /análise , Espondilite AnquilosanteRESUMO
Se hizo una revisión retrospectiva de datos clínicos y demográficos en un Hospital de Referencia Nacional de Salud de 950 camas. Se tomó una muestra consecutiva de pacientes hospitalizados y ambulatorios con solicitud médica de anticuerpos antinucleares por inmunofluorescencia indirecta (AAN-IFI) en un período de 18 meses para definir el valor predictivo positivo (VPP) y negativo (VPN) de los AAN-IFI, anticuerpos anti-DNA de doble cadena (anti-DNAdc) y anti-antígenos nucleares extraíbles (anti-ENA) para el diagnóstico del LES y de las conectivopatías, y el VPP y VPN de los AAN-IFI para la detección de los anticuerpos anti-DNAdc y anti-ENA. Se halló que 2 113 pacientes han sido referidos para la determinación de AAN-IFI, de los cuales a 273 se les determinó además anticuerpos anti-DNA de doble cadena (anti-DNAdc) y a 233 anti-antígenos nucleares extraíbles (anti-ENA); 651fueron registrados con el diagnóstico de enfermedad del tejido conectivo (ETC) y de estos, 97 con lupus eritematoso sistémico (LES). Los valores predictivos de los resultados positivos de AAN-IFI para las ETC y el LES fueron de 59,8 y 22,8 por ciento, respectivamente, mientras que el de anti-ENA para las ETC fue 99,0 por ciento, y el de anti-DNAdc para el LES fue 97,3 por ciento. Los valores predictivos de los resultados negativos de AAN-IFI para las ETC y el LES fueron de 76,0 y 99,7 por ciento, respectivamente, mientras que el de anti-ENA para las ETC fue 28,4 por ciento, y el de anti-DNAdc para el LES fue 87,9 por ciento. Se concluyó que la mayor parte de los resultados de AAN-IFI fueron negativos y solicitados en pacientes sin conectivopatías, lo que dio lugar a valores predictivos bajos y una utilidad clínica cuestionable. Estos datos sugieren una sobreutilización inadecuada de la prueba de AAN-IFI, fuera de un contexto clínico lógico. Esta situación puede corregirse con una esmerada preselección de los pacientes basada en la presencia de varios criterios clínicos reconocidos...