RESUMO
Resumo Este trabalho tem como objetivo refletir a partir da pesquisa realizada no município de Piraí-RJ sobre o processo de matriciamento e suas implicações para a gestão do cuidado em saúde. Utilizando a cartografia como referencial metodológico, foi possível trabalhar o tema do matriciamento, junto aos estudantes/bolsistas do projeto PET saúde (Programa de Educação para o Trabalho em Saúde), exercitando o processo de implicação e responsabilização como atores operadores do cuidado em saúde. Os pesquisadores foram se dando conta de que na produção da saúde, a definição por um modelo de atenção, por parte do gestor, não é suficiente para determinar a execução dos princípios do SUS. Nesta perspectiva, o matriciamento foi se caracterizando como importante ferramenta para mudança gerencial dos serviços de saúde, considerando seu potencial para modificar a lógica hierarquizada da gestão em saúde e para a integração das ações de saúde mental na atenção primária em saúde. Nesse percurso, as formulações apresentadas ajudam a compreender o matriciamento como um dispositivo para a produção de subjetividades para a gestão do cuidado em saúde.
Abstract This work aims to reflect, based on the research carried out in the municipality of Piraí-RJ, on the matrix process and its implications for the management of health care. Using cartography as a methodological reference, it was possible to work on the matrix support theme, with students / scholarship holders of the PET Saúde (Education Program for Health Work), exercising the process of implication and accountability as actors that operate health care. The researchers realized that in the production of health, the definition by a model of care, on the part of the manager, is not sufficient to determine the implementation of the principles of SUS. In this perspective, matrix support was characterized as an important tool for the management change of health services, considering its potential to modify the hierarchical logic of health management and for the integration of mental health actions in primary health care. Along this path, the formulations helped to understand matrix support as a device to produce subjectivities for the management of health care.
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Humanos , Masculino , Feminino , Organização e Administração , Atenção Primária à Saúde , Sistema Único de Saúde , Saúde Mental , Gestão em Saúde , Práticas Interdisciplinares , BrasilRESUMO
In recent years, proteasome involvement in the damage response induced by ionizing radiation (IR) became evident. However, whether proteasome plays a direct or indirect role in IR-induced damage response still unclear. Trypanosoma cruzi is a human parasite capable of remarkable high tolerance to IR, suggesting a highly efficient damage response system. Here, we investigate the role of T. cruzi proteasome in the damage response induced by IR. We exposed epimastigotes to high doses of gamma ray and we analyzed the expression and subcellular localization of several components of the ubiquitin-proteasome system. We show that proteasome inhibition increases IR-induced cell growth arrest and proteasome-mediated proteolysis is altered after parasite exposure. We observed nuclear accumulation of 19S and 20S proteasome subunits in response to IR treatments. Intriguingly, the dynamic of 19S particle nuclear accumulation was more similar to the dynamic observed for Rad51 nuclear translocation than the observed for 20S. In the other hand, 20S increase and nuclear translocation could be related with an increase of its regulator PA26 and high levels of proteasome-mediated proteolysis in vitro. The intersection between the opposed peaks of 19S and 20S protein levels was marked by nuclear accumulation of both 20S and 19S together with Ubiquitin, suggesting a role of ubiquitin-proteasome system in the nuclear protein turnover at the time. Our results revealed the importance of proteasome-mediated proteolysis in T. cruzi IR-induced damage response suggesting that proteasome is also involved in T. cruzi IR tolerance. Moreover, our data support the possible direct/signaling role of 19S in DNA damage repair. Based on these results, we speculate that spatial and temporal differences between the 19S particle and 20S proteasome controls proteasome multiple roles in IR damage response.
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Complexo de Endopeptidases do Proteassoma/metabolismo , Radiação Ionizante , Trypanosoma cruzi/metabolismo , Trypanosoma cruzi/efeitos da radiação , Ubiquitina/metabolismo , Reparo do DNA , Proteólise , Resposta a Proteínas não DobradasRESUMO
Trypanosoma cruzi, the causative agent of Chagas disease, is an obligatory intracellular parasite with a digenetic life cycle. Due to the variety of host environments, it faces several sources of oxidative stress. In addition to reactive oxygen species (ROS) produced by its own metabolism, T. cruzi must deal with high ROS levels generated as part of the host's immune responses. Hence, the conclusion that T. cruzi has limited ability to deal with ROS (based on the lack of a few enzymes involved with oxidative stress responses) seems somewhat paradoxical. Actually, to withstand such variable sources of oxidative stress, T. cruzi has developed complex defence mechanisms. This includes ROS detoxification pathways that are distinct from the ones in the mammalian host, DNA repair pathways and specialized polymerases, which not only protect its genome from the resulting oxidative damage but also contribute to the generation of genetic diversity within the parasite population. Recent studies on T. cruzi's DNA repair pathways as mismatch repair (MMR) and GO system suggested that, besides a role associated with DNA repair, some proteins of these pathways may also be involved in signalling oxidative damage. Recent data also suggested that an oxidative environment might be beneficial for parasite survival within the host cell as it contributes to iron mobilization from the host's intracellular storages. Besides contributing to the understanding of basic aspects of T. cruzi biology, these studies are highly relevant since oxidative stress pathways are part of the poorly understood mechanisms behind the mode of action of drugs currently used against this parasite. By unveiling new peculiar aspects of T. cruzi biology, emerging data on DNA repair pathways and other antioxidant defences from this parasite have revealed potential new targets for a much needed boost in drug development efforts towards a better treatment for Chagas disease.
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Antioxidantes/metabolismo , Dano ao DNA/genética , Reparo de Erro de Pareamento de DNA/genética , Estresse Oxidativo/fisiologia , Espécies Reativas de Oxigênio/metabolismo , Trypanosoma cruzi/metabolismo , Doença de Chagas/parasitologia , Doença de Chagas/terapia , Humanos , Macrófagos/imunologia , Macrófagos/metabolismo , Oxirredução , Trypanosoma cruzi/genética , Trypanosoma cruzi/imunologiaRESUMO
No presente trabalho são descritos os principais ensaios físico-químicos utilizados na comprovação da estabilidade de medicamentos após reconstituição e após perfuração dos frascos/embalagens.A estabilidade físico-química estabelece os prazos para utilização com segurança dos medicamentos após serem reconstituídos ou abertos e mantidos em determinadas condições (temperatura, umidade, agitação, iluminação, concentração, veículo de reconstituição). Além disso, a avaliação da estabilidade é um dado de extrema importância na prática clínica, principalmente quando relacionada com medicamentos oncológicos, pois orienta o manuseio correto, evitando assim o uso inadequado e o desperdício de medicamentos de alto custo...
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Oncologia , Oncologia/instrumentação , Oncologia/organização & administração , Físico-Química , Uso de MedicamentosRESUMO
A estabilidade físico-química de formulações de cisplatina (Fauldcispla) e carboplatina (Fauldcarbo), mantidas nas suas embalagens primárias, foram avaliadas após perfuração quanto ao aspecto das soluções, pH, identificação dos fármacos, dosagem e material particulado, além de presença de ácido 1,1-ciclobutano-dicarboxílico na solução de carboplatina e de tricloroaminoplatinato e transplatina na solução de cisplatina. Para a cisplatina, após diluição em diferentes meios, foram realizados os mesmos testes, com exceção de material particulado. Os resultados demonstraram não haver alterações físico-químicas significantes após perfuração e armazenamento à temperatura ambiente (20 a 25ºC) ao abrigo da luz por 28 dias para a cisplatina, assim como para a solução diluída após 6 horas. Os resultados não mostraram alteração físico-química significativa em 8 horas e em 7 dias após perfuração para a carboplatina em sua embalagem primária...
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CarboplatinaRESUMO
A estabilidade físico-química de soluções injetáveis de doxorrubicina (Fauldoxo) mantidas nas suas embalagens primárias foram avaliadas após perfuração quanto ao aspecto das soluções, pH, identificação do fármaco, dosagem e material particulado, além de substâncias relacionadas, como a presença de doxorrubicina aglicona e impurezas individuais desconhecidas. Os resultados demonstraram não haver alterações físico-químicas significantes após perfuração da embalagem primária, quando armazenadas à temperatura ambiente (20 a 25ºC) por 7 dias e quando mantidas em geladeira por 15 dias, protegidas da luz. Depois da perfuração dos frascos (7 e 15 dias), a solução de doxorrubicina foi diluída em cloreto de sódio 0,9% e a estabilidade físico-química foi avaliada após mantê-las por 48 horas à temperatura ambiente (20 a 25ºC) e ao abrigo da luz. Aspecto, pH, identificação e dosagem das soluções diluídas foram avaliados após a diluição. Não foram observadas alterações físico-químicas significantes na solução diluída das formulações de Fauldoxo solução injetável (10 mg/5 mL e 50 mg/25 mL), independente da perfuração ter sido realizada 7 ou 15 dias antes do preparo das soluções diluídas...
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Doxorrubicina , Físico-QuímicaRESUMO
A estabilidade físico-química de soluções injetáveis de folinato de cálcio (leucovorina cálcica), fluoruracila e metotrexato (Fauldleuco, Fauldfluor e Fauldmetro, respectivamente) mantidas nas suas embalagens primárias foram avaliadas após perfuração quanto ao aspecto das soluções, pH, identificação do fármaco, dosagem, material particulado e substâncias relacionadas. Os resultados demonstraram não haver alterações físico-químicas significativas após perfuração da embalagem primária quando armazenada à temperatura ambiente (20 a 25ºC) por 7 dias para as soluções injetáveis de fluoruracila e metotrexato e quando mantidas em geladeira (2 a 8ºC) por 7 dias para as soluções injetáveis de folinato de cálcio. Em todas as avaliações as amostras ficaram protegidas da luz...
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Humanos , Antimetabólitos , Fluoruracila , Metotrexato , Físico-QuímicaRESUMO
A estabilidade físico-química de soluções injetáveis de paclitaxel e vincristina (Ontax e Fauldvincri, respectivamente) mantidas nas suas embalagens primárias foram avaliadas após perfuração quanto ao aspecto, pH, identificação do fármaco, dosagem e material particulado, além de limite de produtos de degradação para o paclitaxel e de substâncias relacionadas com a vincristina. Os resultados demonstraram não haver alterações físico-químicas significantes após perfuração da embalagem primária quando as soluções injetáveis de paclitaxel foram armazenadas à temperatura ambiente (20 a 25ºC) por 28 dias e quando a solução injetável de vincristina foi mantida em geladeira (2 a 8ºC) por 24 horas, ambas protegidas da luz. A solução injetável de vincristina foi diluída em cloreto de sódio 0,9% e avaliada quanto à estabilidade físico-química após ser mantida por 24 horas à temperatura ambiente (20 a 25ºC) e por 14 dias sob refrigeração (2 a 8ºC), ao abrigo da luz. Aspecto, pH, identificação, dosagem e substâncias relacionadas foram avaliados após a diluição. Não foram observadas alterações físico-químicas significantes na solução diluída da formulação de Fauldvincri solução injetável (1 mg/ mL), independente do período (24 horas ou 14 dias) e condição de armazenamento (temperatura ambiente ou sob refrigeração). The solution of vincristine was diluted on sodium chloride 0.9% and the physicochemical stability was evaluated 24 hours after preparation kept at room temperature and 14 days after preparation kept in the refrigerator, protected from light. Solution appearance, pH, drug identification, assay and related compounds were performed for evaluation of dilution solution. No significant physicochemical alteration was observed on the diluted solution of Fauldvincri (1 mg/ mL) regardless the time the solution was stored after preparation (24 hours at room temperature or 14 days in the refrigerator)...
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Paclitaxel , Físico-Química , VincristinaRESUMO
Specific DNA repair pathways from Trypanosoma cruzi are believed to protect genomic DNA and kinetoplast DNA (kDNA) from mutations. Particular pathways are supposed to operate in order to repair nucleotides oxidized by reactive oxygen species (ROS) during parasite infection, being 7,8-dihydro-8-oxoguanine (8oxoG) a frequent and highly mutagenic base alteration. If unrepaired, 8oxoG can lead to cytotoxic base transversions during DNA replication. In mammals, DNA polymerase beta (Polß) is mainly involved in base excision repair (BER) of oxidative damage. However its biological role in T. cruzi is still unknown. We show, by immunofluorescence localization, that T. cruzi DNA polymerase beta (Tcpolß) is restricted to the antipodal sites of kDNA in replicative epimastigote and amastigote developmental stages, being strictly localized to kDNA antipodal sites between G1/S and early G2 phase in replicative epimastigotes. Nevertheless, this polymerase was detected inside the mitochondrial matrix of trypomastigote forms, which are not able to replicate in culture. Parasites over expressing Tcpolß showed reduced levels of 8oxoG in kDNA and an increased survival after treatment with hydrogen peroxide when compared to control cells. However, this resistance was lost after treating Tcpolß overexpressors with methoxiamine, a potent BER inhibitor. Curiously, a presumed DNA repair focus containing Tcpolß was identified in the vicinity of kDNA of cultured wild type epimastigotes after treatment with hydrogen peroxide. Taken together our data suggest participation of Tcpolß during kDNA replication and repair of oxidative DNA damage induced by genotoxic stress in this organelle.
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DNA Polimerase beta/metabolismo , Reparo do DNA , Replicação do DNA , DNA de Cinetoplasto/metabolismo , Trypanosoma cruzi/enzimologia , Microscopia de Fluorescência , Mitocôndrias/química , Mitocôndrias/enzimologia , Estresse Oxidativo , Trypanosoma cruzi/química , Trypanosoma cruzi/genéticaRESUMO
The influence of chronic renal failure on the stereoselective metabolism of rac-metoprolol was investigated in 15 hypertensive patients, 7 of them with chronic renal failure and 8 with normal renal function. They were treated with rac-metoprolol (200 mg) for 7 days. The patients of both groups presented stereoselectivity in metoprolol metabolism, favoring the formation of 1'R-alpha-hydroxymetoprolol (AUC(1(')R/1(')S)(0-24) approximately 2.5) and (R)-metoprolol acidic metabolite (AUC((S)/(R))(0-24) = 0.8), the latter resulting in the plasma accumulation of (S)-metoprolol (AUC((S)/(R))(0-24) = 1.2). Patients with chronic renal failure presented plasma accumulation of the 4 alpha-hydroxymetoprolol isomers and of both metoprolol acidic metabolite enantiomers. A 50% reduction in Cl(R) does not explain the 3- to 4-fold plasma accumulation of metoprolol acidic metabolite in this group, suggesting that other pathways of metoprolol elimination are affected in chronic renal failure in addition to renal excretion. Chronic renal failure does not change the stereoselective kinetic disposition of metoprolol but modifies its stereoselective metabolism, inducing some of the CYP enzymes involved in the formation of the metoprolol acid metabolite.
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Antagonistas Adrenérgicos beta/farmacocinética , Anti-Hipertensivos/farmacocinética , Metoprolol/farmacocinética , Antagonistas Adrenérgicos beta/sangue , Antagonistas Adrenérgicos beta/urina , Adulto , Anti-Hipertensivos/sangue , Anti-Hipertensivos/urina , Citocromo P-450 CYP2D6/genética , Citocromo P-450 CYP2D6/metabolismo , Debrisoquina/análogos & derivados , Debrisoquina/farmacocinética , Debrisoquina/urina , Feminino , Humanos , Hipertensão/metabolismo , Falência Renal Crônica/metabolismo , Masculino , Pessoa de Meia-Idade , Mutação , EstereoisomerismoRESUMO
We investigated the stereoselective kinetic disposition and metabolism of metoprolol (MET) in rats. The racemic MET (15 mg/kg) was given by oral gavage and blood samples were collected from 0 to 10h (n=6 at each time point). The enantiomeric concentrations of MET and its metabolites alpha-hydroxymetoprolol (alpha-OHM) and O-demethylmetoprolol (ODM) were determined by HPLC using a Chiralpak AD chiral column and fluorescence detection. The pharmacokinetic parameters of unchanged MET and the formation of ODM did not show to be stereoselective. In contrast, the AUC (ng h/mL) of alpha-hydroxymetoprolol isomers were higher to I'R [638.2(525.2-706.2) for 1'R2R and 659.6(580.4-698.1) for 1'R,2S, mean, (95%CI)] than to I'S products [58.3(47.4-66.1) for 1'S,2R and 57.1(44.7-67.9) for 1'S,2S, mean, (95%CI)]. We conclude that the kinetic disposition of unchanged MET and the formation of ODM are not enantioselective in rats but the metabolism of alpha-OHM yields predominantly the 1'R-product.
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Antagonistas Adrenérgicos beta/sangue , Cromatografia Líquida de Alta Pressão/métodos , Metoprolol/sangue , Antagonistas Adrenérgicos beta/metabolismo , Antagonistas Adrenérgicos beta/farmacocinética , Animais , Área Sob a Curva , Calibragem , Dicroísmo Circular , Meia-Vida , Masculino , Metoprolol/análogos & derivados , Metoprolol/química , Metoprolol/metabolismo , Metoprolol/farmacocinética , Ratos , Ratos Wistar , Reprodutibilidade dos Testes , EstereoisomerismoRESUMO
Direct stereoselective separation on chiral stationary phase was developed for HPLC analysis of the four stereoisomers of alpha-hydroxymetoprolol in human plasma and urine. Plasma samples were prepared using solid-phase extraction columns and urine samples were prepared by liquid-liquid extraction. The stereoisomers were separated on a Chiralpak AD column at 24 degrees C with fluorescence detection and a mobile phase consisting of a mixture of hexane:ethanol:isopropanol:diethylamine (88:10.2:1.8:0.2) for plasma samples and hexane:ethanol:diethylamine (88:12:0.2) for urine samples. Calibration curves for the individual stereoisomers were linear within the concentration range of 2.0-200 ng/ml plasma or 0.125-25 microg/ml urine. The methods were validated with intra- and interday variations less than 15%. The absolute configuration of the pure stereoisomers were assigned by circular dichroism spectra. The methods were employed to determine the concentrations of alpha-hydroxymetoprolol stereoisomers in a metabolism study of multiple-dose administration of racemic metoprolol to hypertensive patients phenotyped as extensive metabolizers of debrisoquine. We observed stereo-selectivity in the alpha-hydroxymetoprolol formation favoring the new 1'R chiral center from both metoprolol enantiomers (AUC(0-24) (1'R1'S) = 3.02). The similar renal clearances (Cl(R)) of the four stereoisomers demonstrated absence of stereoselectivity in their renal excretion. (-)-(S)-metoprolol was slightly more alpha-hydroxylated than its antipode (AUC(0-24) (2S/2R) = 1.19), suggesting that this pathway is not responsible for plasma accumulation of this enantiomer in humans.
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Antagonistas Adrenérgicos beta/sangue , Metoprolol/análogos & derivados , Metoprolol/sangue , Metoprolol/química , Antagonistas Adrenérgicos beta/química , Antagonistas Adrenérgicos beta/urina , Adulto , Idoso , Biotransformação , Cromatografia Líquida de Alta Pressão , Dicroísmo Circular , Humanos , Cinética , Metoprolol/urina , Pessoa de Meia-Idade , Espectrofotometria Ultravioleta , EstereoisomerismoRESUMO
Enantioselective separations on chiral stationary phases with or without derivatization were developed and compared for the HPLC analysis of (+)-(R)- and (-)-(S)-metoprolol acidic metabolite in human plasma and urine. The enantiomers were analysed in plasma and urine without derivatization on a Chiralcel OD-R column, and in urine after derivatization using methanol in acidic medium on a Chiralcel OD-H column. The quantitation limits were 17 ng of each enantiomer/ml plasma and 0.5 microgram of each enantiomer/ml urine using both methods. The confident limits show that the methods are compatible with pharmacokinetic investigations of the enantioselective metabolism of metoprolol. The methods were employed in a metabolism study of racemic metoprolol administered to a patient phenotyped as an extensive metabolizer of debrisoquine. The enantiomeric ratio (+)-(R)/(-)-(S)-acid metabolite was 1.1 for plasma and 1.2 for urine. Clearances were 0.41 and 0.25 l/h/kg, respectively, for the (+)-(R)- and (-)-(S)-enantiomers. The correlation coefficients between the urine concentrations of the acid metabolite enantiomers obtained by the two methods were >0.99. The two methods demonstrated interchangeable application to pharmacokinetics.
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Antagonistas Adrenérgicos beta/farmacocinética , Cromatografia Líquida de Alta Pressão/instrumentação , Metoprolol/farmacocinética , Antagonistas Adrenérgicos beta/sangue , Antagonistas Adrenérgicos beta/urina , Área Sob a Curva , Cromatografia Líquida de Alta Pressão/métodos , Humanos , Metoprolol/sangue , Metoprolol/urina , Padrões de Referência , Reprodutibilidade dos Testes , Sensibilidade e Especificidade , Espectrometria de Fluorescência , EstereoisomerismoRESUMO
Neste estudo investiga-se a influência renal crônica no metabolismo estereosseletivo do metoprolol administrado sob forma racêmica, em regime de doses múltiplas p.o.. Foram investigados 15 pacientes, de ambos os sexos, portadores de hipertensão arterial associada ou não a insuficiência renal crônica (IRC), divididos em dois grupos de acordo com o clearance da creatinina. Os pacientes foram fenotipados empregando a debrisoquina como fármaco marcador (CYP2D6), de acordo com a razão metabólica debrisoquina/ 4-hidroxidebrisoquina na urina de 0-8h. Os pacientes foram tratados com placebo, 50, 100 e 200 mg de tartaro de metoprolol (Seloken©, Astra, São Paulo, Brasil) a cada 24 horas durante 7 dias para cada tratamento...