RESUMO
La isoforma AMPKß2 (proteína quinasa activada por AMP) favorece la homeostasis glucémica a través de un mecanismo independiente de insulina. Muchos "importagogos" de glucosa como SC4 actúan como activadores de AMPK, pero su consumo prolongado se asocia a efectos indeseables. Objetivo: en este trabajo se utilizó el acoplamiento molecular para analizar la posible interacción entre sapogeninas y AMPK. Métodos: se ha procedido a la preparación de los blancos proteicos, preparación de los ligandos y el acoplamiento molecular. Resultados: los resultados mostraron que ocho sapogeninas presentes en Chenopodium quinoa interactúan en el mismo sitio de unión que SC4 correspondiente al sitio ADaM de AMPK. Estas interacciones puntuaron valores de ΔG que oscilan entre -6,2 y -7,7 kcal/mol, siendo el ácido serjánico la sapogenina con el ΔG más bajo. La adición de grupos hidrofílicos como -OH y -COOH en la estructura química del ácido serjánico mejoró su afinidad de unión a la isoforma AMPKß2 abriendo la posibilidad de generar fármacos semi-sintéticos a partir de compuestos naturales con mayor actividad biológica y mejor especificidad.
The AMPKP2 (AMP-activated protein kinase) isoform promotes glycemic homeostasis through an insulin-independent mechanism. Many glucose "importers" such as SC4 act as AMPK activators, but their prolonged consumption is associated with undesirable effects. Objetive: in this work, molecular docking was used to analyze the possible interaction between sapogenins and AMPK. Methods: the preparation of the protein blanks, preparation of the ligands and molecular coupling have been carried out. Results: the results showed that eight sapogenins present in Chenopodium quinoa interact at the same binding site as SC4 corresponding to the ADaM site of AMPK. These interactions scored ΔG values ranging from -6.2 to -7.7 kcal/mol, with Serjanic acid being the sapogenin with the lowest ΔG. The addition of hydrophilic groups such as -OH and -COOH in the chemical structure of Serjanic acid improved its binding affinity to the AMPKß2 isoform opening the possibility of generating semi-synthetic drugs from natural compounds with higher biological activity and better specificity.
RESUMO
INTRODUCCIÓN: la Proteína Quinasa Activada por AMP (AMPK), es una enzima monitora y reguladora central del estado energético celular, por tanto, es responsable de la respuesta celular al suministro y demanda de energía. El AMP actúa como activador en condiciones de déficit energético, mientras que el ATP la inactiva cuando las condiciones energéticas son más favorables. Debido a su función central en el metabolismo, la AMPK surge como un blanco proteico prometedor para el tratamiento de diferentes enfermedades como la Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2), Síndrome Metabólico (SM), Cáncer, entre otros. Existen múltiples isoformas de AMPK que se regulan y expresan diferencialmente en todo el organismo. La isoforma AMPKß2 se expresa casi exclusivamente en músculo esquelético y dado que este es el órgano primario para el almacenamiento y eliminación de Glucosa, AMPKß2 puede dirigir su homeostasis por una ruta independiente a la Insulina. La molécula activadora SC4 tiene una gran selectividad por AMPKß2 y debido a su función biológica, podría servir como modelo farmacológico para coadyuvar el tratamiento de enfermedades metabólicas. OBJETIVO: análisis de la dinámica molecular de activación de la AMPKß2. METODOLOGÍA: en el presente estudio, se emplean herramientas bioinformáticas como Chimera 1.15 y Phyton Molecular Viewer. RESULTADOS: el análisis in silico permitió comprender varios aspectos estructurales relacionados con la acción de SC4 sobre la estructura trimérica de la AMPK, los aminoácidos con los que interacciona y cómo su estructura química le otorga gran selectividad. También fue útil para en un futuro, ampliar los criterios de extracción, identificación y/o diseño de compuestos activos a partir de fuentes naturales, con propiedades funcionales similares o aún mejores a SC4, para así poder emplearlos con un enfoque terapéutico que beneficie a nuestra población.
INTRODUCTION: protein Kinase Activated by AMP (AMPK), is a monitor enzyme and a central regulator of the energetic cellular state, therefore, it is responsible for the cellular response to the supply and demand of energy. AMP acts as an activator in conditions of energy deficit, while ATP inactivates it when energy conditions are more favorable. Due to its central role in metabolism, AMPK appears as a promising protein target for the treatment of different diseases such as Diabetes Mellitus type 2 (DM2), Metabolic Syndrome (SM), and Cancer among others. There are multiple isoforms of AMPK that are regulated and differentially expressed throughout the body. The ß2-AMPK isoform is expressed almost exclusively in skeletal muscle and since this is the primary organ for Glucose disposal and storage, ß2-AMPK has an established role as a driver of insulin-independent Glucose clearance. The activator SC4 has a high selectivity for ß2-AMPK and due to its biological function; it could serve as a pharmacological model to aid the treatment of metabolic diseases. OBJETIVE: to analize the molecular dinamic of AMPK- ß2 activation. METHODOLOGY: in the present work we employed bioinformatics, Chimera 1.15 and Phyton Molecular Viewer. RESULTS: the in silico analysis allow us to understand many many structural features related to the action of SC4 on the trimeric structure of AMPK, the specific amino acids involved in the interaction and how its chemical structure gives it high selectivity. Thus, this structural analysis will be useful in order to broaden the criteria for extraction, identification and/or design of active compounds from natural sources, with similar or even better properties than SC4, to use them in a future, with a therapeutic approach that benefits our population.